จะเกิดอะไรขึ้นถ้าเราสามารถใช้ปัญญาประดิษฐ์เพื่อตอบหนึ่งในปริศนาที่ยิ่งใหญ่ที่สุดในชีวิต นั่นคือการพับโปรตีน นักวิทยาศาสตร์ทำงานเกี่ยวกับเรื่องนี้มาหลายทศวรรษแล้ว
ปัจจุบัน เครื่องจักรสามารถทำนายโครงสร้างโปรตีนได้อย่างแม่นยำอย่างน่าทึ่งโดยใช้โมเดลการเรียนรู้เชิงลึก การเปลี่ยนแปลงการพัฒนายา เทคโนโลยีชีวภาพ และความรู้ของเราเกี่ยวกับกระบวนการทางชีววิทยาพื้นฐาน
เข้าร่วมการสำรวจอาณาจักรที่น่าสนใจของการพับโปรตีนด้วย AI ที่ซึ่งเทคโนโลยีล้ำสมัยปะทะกับความซับซ้อนของชีวิต
ไขความลึกลับของการพับโปรตีน
โปรตีนทำงานในร่างกายของเราเหมือนเครื่องจักรเล็กๆ เพื่อทำหน้าที่สำคัญ เช่น สลายอาหารหรือขนส่งออกซิเจน ต้องพับอย่างถูกต้องเพื่อให้ทำงานได้อย่างมีประสิทธิภาพ เช่นเดียวกับกุญแจที่ต้องตัดให้ถูกต้องเพื่อให้พอดีกับแม่กุญแจ ทันทีที่โปรตีนถูกสร้างขึ้น กระบวนการพับที่ซับซ้อนมากจะเริ่มขึ้น
การพับโปรตีนเป็นกระบวนการที่สายโซ่ยาวของกรดอะมิโนซึ่งเป็นหน่วยการสร้างของโปรตีนพับเป็นโครงสร้างสามมิติที่กำหนดการทำงานของโปรตีน
พิจารณาลูกปัดยาวที่ต้องสั่งเป็นรูปแบบที่แม่นยำ นี่คือสิ่งที่เกิดขึ้นเมื่อโปรตีนพับ กระนั้น กรดอะมิโนมีลักษณะเฉพาะที่แตกต่างกันและมีปฏิกิริยาต่อกันในรูปแบบต่างๆ ซึ่งแตกต่างจากเม็ดบีด ทำให้การพับโปรตีนเป็นกระบวนการที่ซับซ้อนและละเอียดอ่อน
รูปภาพนี้แสดงถึงฮีโมโกลบินของมนุษย์ ซึ่งเป็นโปรตีนพับที่รู้จักกันดี
โปรตีนต้องพับอย่างรวดเร็วและแม่นยำ มิฉะนั้นจะพับผิดและชำรุด ที่อาจนำไปสู่การเจ็บป่วยเช่นอัลไซเมอร์และพาร์กินสัน อุณหภูมิ ความดัน และการมีอยู่ของโมเลกุลอื่นๆ ในเซลล์ล้วนมีผลต่อกระบวนการพับ
หลังจากการวิจัยหลายทศวรรษ นักวิทยาศาสตร์ยังคงพยายามค้นหาว่าโปรตีนพับได้อย่างไร
โชคดีที่ความก้าวหน้าด้านปัญญาประดิษฐ์กำลังปรับปรุงการพัฒนาในภาคส่วนนี้ นักวิทยาศาสตร์สามารถคาดการณ์โครงสร้างของโปรตีนได้แม่นยำกว่าที่เคยโดยใช้ อัลกอริทึมการเรียนรู้ของเครื่อง เพื่อตรวจสอบข้อมูลจำนวนมหาศาล
สิ่งนี้มีศักยภาพในการเปลี่ยนแปลงการพัฒนายาและเพิ่มความรู้ระดับโมเลกุลเกี่ยวกับความเจ็บป่วย
เครื่องจักรสามารถทำงานได้ดีขึ้นหรือไม่?
เทคนิคการพับโปรตีนแบบดั้งเดิมมีข้อจำกัด
นักวิทยาศาสตร์พยายามค้นหาการพับตัวของโปรตีนมานานหลายทศวรรษ แต่ความซับซ้อนของกระบวนการทำให้เรื่องนี้กลายเป็นเรื่องที่ท้าทาย
วิธีการทำนายโครงสร้างโปรตีนแบบเดิมใช้การผสมผสานระหว่างวิธีการทดลองและการสร้างแบบจำลองด้วยคอมพิวเตอร์ อย่างไรก็ตาม วิธีการเหล่านี้ล้วนมีข้อเสีย
เทคนิคการทดลองเช่น X-ray crystallography และนิวเคลียร์แมกเนติกเรโซแนนซ์ (NMR) อาจใช้เวลานานและมีค่าใช้จ่ายสูง และบางครั้งแบบจำลองคอมพิวเตอร์อาศัยสมมติฐานง่ายๆ ซึ่งอาจนำไปสู่การคาดคะเนที่ผิดพลาดได้
AI สามารถเอาชนะอุปสรรคเหล่านี้ได้
โชคดีที่ ปัญญาประดิษฐ์ กำลังให้คำมั่นสัญญาใหม่สำหรับการทำนายโครงสร้างโปรตีนที่แม่นยำและมีประสิทธิภาพยิ่งขึ้น อัลกอริทึมการเรียนรู้ของเครื่องสามารถตรวจสอบข้อมูลจำนวนมหาศาลได้ และเปิดเผยรูปแบบที่ผู้คนจะพลาด
สิ่งนี้ส่งผลให้เกิดการสร้างเครื่องมือซอฟต์แวร์และแพลตฟอร์มใหม่ที่สามารถทำนายโครงสร้างโปรตีนด้วยความแม่นยำที่เหนือชั้น
อัลกอริทึมการเรียนรู้ของเครื่องที่มีแนวโน้มมากที่สุดสำหรับการทำนายโครงสร้างโปรตีน
ระบบ AlphaFold ที่สร้างโดย Google Deepmind ทีมเป็นหนึ่งในความก้าวหน้าที่มีแนวโน้มมากที่สุดในพื้นที่นี้ มีความก้าวหน้าอย่างมากในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาโดยใช้ อัลกอริทึมการเรียนรู้ลึก เพื่อทำนายโครงสร้างของโปรตีนตามลำดับกรดอะมิโน
โครงข่ายประสาทเทียม เครื่องเวกเตอร์สนับสนุน และฟอเรสต์แบบสุ่มเป็นหนึ่งในวิธีการเรียนรู้ของเครื่องที่แสดงสัญญาสำหรับการทำนายโครงสร้างโปรตีน
อัลกอริทึมเหล่านี้สามารถเรียนรู้จากชุดข้อมูลขนาดมหึมา และสามารถคาดการณ์ความสัมพันธ์ระหว่างกรดอะมิโนต่างๆ เรามาดูกันว่ามันทำงานอย่างไร
การวิเคราะห์ร่วมวิวัฒนาการและ AlphaFold Generation แรก
ความสำเร็จของ อัลฟ่าโฟลด์ สร้างขึ้นจากโมเดลโครงข่ายประสาทเทียมเชิงลึกที่พัฒนาขึ้นโดยใช้การวิเคราะห์ร่วมวิวัฒนาการ แนวคิดของวิวัฒนาการร่วมระบุว่าหากกรดอะมิโน XNUMX ชนิดในโปรตีนมีปฏิสัมพันธ์กับกรดอะมิโนอีกชนิดหนึ่ง กรดอะมิโนทั้งสองชนิดนี้จะพัฒนาร่วมกันเพื่อให้ทำหน้าที่เชื่อมโยงกันได้
นักวิจัยสามารถตรวจจับคู่ของกรดอะมิโนที่น่าจะสัมผัสกันได้ในโครงสร้าง 3 มิติ โดยการเปรียบเทียบลำดับกรดอะมิโนของโปรตีนที่คล้ายคลึงกันจำนวนมาก
ข้อมูลนี้ทำหน้าที่เป็นรากฐานสำหรับการทำซ้ำครั้งแรกของ AlphaFold ทำนายความยาวระหว่างคู่ของกรดอะมิโนและมุมของพันธะเปปไทด์ที่เชื่อมโยงกัน วิธีนี้มีประสิทธิภาพดีกว่าวิธีก่อนหน้าทั้งหมดในการทำนายโครงสร้างโปรตีนจากลำดับ แม้ว่าความแม่นยำยังคงถูกจำกัดสำหรับโปรตีนที่ไม่มีเทมเพลตที่ชัดเจน
AlphaFold 2: วิธีการใหม่อย่างสิ้นเชิง
AlphaFold2 เป็นซอฟต์แวร์คอมพิวเตอร์ที่สร้างโดย DeepMind ซึ่งใช้ลำดับกรดอะมิโนของโปรตีนเพื่อทำนายโครงสร้าง 3 มิติของโปรตีน
สิ่งนี้มีความสำคัญเนื่องจากโครงสร้างของโปรตีนเป็นตัวกำหนดวิธีการทำงานของมัน และการเข้าใจการทำงานของมันสามารถช่วยนักวิทยาศาสตร์พัฒนายาที่กำหนดเป้าหมายโปรตีนได้
เครือข่ายนิวรัล AlphaFold2 ได้รับอินพุตเป็นลำดับกรดอะมิโนของโปรตีน รวมทั้งรายละเอียดเกี่ยวกับวิธีการเปรียบเทียบลำดับนั้นกับลำดับอื่นๆ ในฐานข้อมูล (ซึ่งเรียกว่า "การจัดลำดับ")
โครงข่ายประสาทเทียมคาดการณ์เกี่ยวกับโครงสร้าง 3 มิติของโปรตีนตามอินพุตนี้
อะไรที่ทำให้แตกต่างจาก AlphaFold2?
ตรงกันข้ามกับวิธีอื่นๆ AlphaFold2 คาดการณ์โครงสร้าง 3 มิติที่แท้จริงของโปรตีน แทนที่จะเป็นเพียงการแยกระหว่างคู่ของกรดอะมิโนหรือมุมระหว่างพันธะที่เชื่อมต่อกัน (อย่างที่อัลกอริทึมก่อนหน้านี้ทำ)
เพื่อให้โครงข่ายประสาทเทียมสามารถคาดการณ์โครงสร้างทั้งหมดได้ในคราวเดียว โครงสร้างจะถูกเข้ารหัสแบบ end-to-end
ลักษณะสำคัญอีกประการของ AlphaFold2 คือสามารถประเมินได้ว่ามีความมั่นใจในการคาดการณ์เพียงใด สิ่งนี้แสดงเป็นรหัสสีบนโครงสร้างที่คาดไว้ โดยสีแดงแสดงถึงความมั่นใจสูง และสีน้ำเงินแสดงถึงความมั่นใจต่ำ
สิ่งนี้มีประโยชน์เนื่องจากแจ้งให้นักวิทยาศาสตร์ทราบเกี่ยวกับความเสถียรของการทำนาย
การทำนายโครงสร้างรวมของลำดับต่างๆ
ส่วนขยายล่าสุดของ Alphafold2 หรือที่เรียกว่า Alphafold Multimer คาดการณ์โครงสร้างที่รวมกันของลำดับต่างๆ ยังคงมีอัตราความผิดพลาดสูงแม้ว่าจะทำงานได้ดีกว่าเทคนิคก่อนหน้านี้มากก็ตาม ทำนายผลคอมเพล็กซ์โปรตีนเพียง 25% จาก 4500 รายการ
70% ของพื้นที่หยาบของการก่อตัวสัมผัสถูกทำนายอย่างถูกต้อง แต่การวางแนวสัมพัทธ์ของโปรตีนทั้งสองนั้นไม่ถูกต้อง เมื่อความลึกของการจัดตำแหน่งมัธยฐานน้อยกว่าประมาณ 30 ลำดับ ความแม่นยำของการคาดคะเนมัลติเมอร์ของ Alphafold จะลดลงอย่างมาก
วิธีใช้การทำนาย Alphafold
แบบจำลองที่คาดการณ์จาก AlphaFold นำเสนอในรูปแบบไฟล์เดียวกันและสามารถใช้ในลักษณะเดียวกับโครงสร้างทดลอง สิ่งสำคัญคือต้องคำนึงถึงค่าประมาณความแม่นยำที่เสนอให้กับโมเดลเพื่อป้องกันความเข้าใจผิด
มีประโยชน์อย่างยิ่งสำหรับโครงสร้างที่ซับซ้อน เช่น โฮเมอร์ที่พันกันหรือโปรตีนที่พับได้เฉพาะเมื่อมี an
ลิแกนด์ที่ไม่รู้จัก
ความท้าทายบางอย่าง
ปัญหาหลักในการใช้โครงสร้างที่คาดการณ์ไว้คือการทำความเข้าใจไดนามิกส์ การเลือกลิแกนด์ การควบคุม การเทียบเคียง การเปลี่ยนแปลงหลังการแปล และจลนพลศาสตร์ของการจับโดยไม่เข้าถึงข้อมูลโปรตีนและชีวกายภาพ
การเรียนรู้เครื่อง และการวิจัยเชิงพลวัตของโมเลกุลตามฟิสิกส์สามารถนำมาใช้เพื่อเอาชนะปัญหานี้ได้
การตรวจสอบเหล่านี้อาจได้รับประโยชน์จากสถาปัตยกรรมคอมพิวเตอร์เฉพาะทางและมีประสิทธิภาพ แม้ว่า AlphaFold จะประสบความสำเร็จอย่างมากในการทำนายโครงสร้างโปรตีน แต่ก็ยังมีอีกมากที่ต้องเรียนรู้ในด้านชีววิทยาโครงสร้าง และการคาดคะเนของ AlphaFold เป็นเพียงจุดเริ่มต้นสำหรับการศึกษาในอนาคตเท่านั้น
เครื่องมือที่โดดเด่นอื่น ๆ คืออะไร?
RoseTTAเก่า
RoseTTAFold สร้างขึ้นโดยนักวิจัยแห่งมหาวิทยาลัยวอชิงตัน ยังใช้อัลกอริทึมการเรียนรู้เชิงลึกในการทำนายโครงสร้างโปรตีน แต่มันยังรวมเอาวิธีการใหม่ที่เรียกว่า "การจำลองพลศาสตร์มุมบิด" เพื่อปรับปรุงโครงสร้างที่คาดการณ์ไว้
วิธีนี้ให้ผลลัพธ์ที่น่าพอใจและอาจมีประโยชน์ในการเอาชนะข้อจำกัดของเครื่องมือพับโปรตีน AI ที่มีอยู่
trโรเซตตา
อีกเครื่องมือหนึ่ง trRosetta ทำนายการพับของโปรตีนโดยใช้ a เครือข่ายประสาท ได้รับการฝึกฝนเกี่ยวกับลำดับและโครงสร้างของโปรตีนนับล้าน
นอกจากนี้ยังใช้เทคนิค "การสร้างแบบจำลองตามเทมเพลต" เพื่อสร้างการคาดการณ์ที่แม่นยำยิ่งขึ้นโดยการเปรียบเทียบโปรตีนเป้าหมายกับโครงสร้างที่รู้จักซึ่งเทียบเคียงได้
มีการพิสูจน์แล้วว่า trRosetta สามารถทำนายโครงสร้างของโปรตีนขนาดเล็กและโปรตีนเชิงซ้อนได้
DeepMetaPSICOV
DeepMetaPSICOV เป็นอีกเครื่องมือหนึ่งที่มุ่งเน้นไปที่การทำนายแผนที่การสัมผัสโปรตีน สิ่งเหล่านี้ใช้เป็นแนวทางในการทำนายการพับของโปรตีน มันใช้ การเรียนรู้ลึก ๆ วิธีการคาดการณ์ความเป็นไปได้ของปฏิกิริยาที่ตกค้างภายในโปรตีน
สิ่งเหล่านี้จะถูกใช้เพื่อคาดการณ์แผนที่การติดต่อโดยรวมในภายหลัง DeepMetaPSICOV แสดงศักยภาพในการทำนายโครงสร้างโปรตีนด้วยความแม่นยำสูง แม้ว่าวิธีการก่อนหน้านี้จะล้มเหลวก็ตาม
อนาคตจะเป็นอย่างไร?
อนาคตของการพับโปรตีนด้วย AI นั้นสดใส อัลกอริธึมการเรียนรู้เชิงลึกโดยเฉพาะ AlphaFold2 มีความก้าวหน้าอย่างมากในการทำนายโครงสร้างโปรตีนที่เชื่อถือได้
การค้นพบนี้มีศักยภาพในการเปลี่ยนแปลงการพัฒนายาโดยช่วยให้นักวิทยาศาสตร์เข้าใจโครงสร้างและหน้าที่ของโปรตีนซึ่งเป็นเป้าหมายในการรักษาทั่วไปได้ดีขึ้น
อย่างไรก็ตาม ปัญหาต่างๆ เช่น การพยากรณ์คอมเพล็กซ์โปรตีนและการตรวจจับสถานะการทำงานที่แท้จริงของโครงสร้างที่คาดการณ์ไว้ยังคงอยู่ จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อแก้ปัญหาเหล่านี้ และเพิ่มความแม่นยำและความน่าเชื่อถือของอัลกอริธึมการพับโปรตีนของ AI
ถึงกระนั้น ประโยชน์ที่เป็นไปได้ของเทคโนโลยีนี้มีมหาศาล และมีศักยภาพที่จะนำไปสู่การผลิตยาที่มีประสิทธิภาพและแม่นยำยิ่งขึ้น
เขียนความเห็น