Wat als we kunstmatige intelligentie zouden kunnen gebruiken om een van de grootste mysteries van het leven te beantwoorden: het vouwen van eiwitten? Wetenschappers zijn hier al decennia mee bezig.
Machines kunnen nu met verbazingwekkende precisie eiwitstructuren voorspellen met behulp van deep learning-modellen, de ontwikkeling van geneesmiddelen, biotechnologie en onze kennis van fundamentele biologische processen.
Ga met me mee op verkenning in het intrigerende rijk van AI-eiwitvouwing, waar geavanceerde technologie botst met de complexiteit van het leven zelf.
Het mysterie van eiwitvouwing ontrafelen
Eiwitten werken in ons lichaam als kleine machines om cruciale taken uit te voeren, zoals het afbreken van voedsel of het transporteren van zuurstof. Ze moeten correct worden gevouwen om effectief te kunnen functioneren, net zoals een sleutel correct moet worden gesneden om in een slot te passen. Zodra het eiwit is aangemaakt, begint een zeer ingewikkeld vouwproces.
Eiwitvouwing is het proces waarbij lange ketens van aminozuren, de bouwstenen van het eiwit, zich vouwen tot driedimensionale structuren die de functie van het eiwit dicteren.
Overweeg een lange reeks kralen die in een precieze vorm moet worden geordend; dit is wat er gebeurt als een eiwit zich vouwt. Toch hebben aminozuren, in tegenstelling tot kralen, unieke kenmerken en interageren ze op verschillende manieren met elkaar, waardoor het vouwen van eiwitten een complex en gevoelig proces is.
De afbeelding hier stelt menselijk hemoglobine voor, een bekend gevouwen eiwit
Eiwitten moeten snel en nauwkeurig worden gevouwen, anders worden ze verkeerd gevouwen en defect. Dat kan leiden tot ziektes als Alzheimer en Parkinson. Temperatuur, druk en de aanwezigheid van andere moleculen in de cel hebben allemaal invloed op het vouwproces.
Na tientallen jaren van onderzoek proberen wetenschappers nog steeds uit te zoeken hoe eiwitten zich precies vouwen.
Gelukkig verbeteren de ontwikkelingen op het gebied van kunstmatige intelligentie de ontwikkeling in de sector. Door te gebruiken kunnen wetenschappers nauwkeuriger dan ooit anticiperen op de structuur van eiwitten algoritmen voor machine learning om enorme hoeveelheden gegevens te onderzoeken.
Dit heeft het potentieel om de ontwikkeling van medicijnen te veranderen en onze moleculaire kennis van de ziekte te vergroten.
Kunnen machines beter presteren?
Conventionele technieken voor het vouwen van eiwitten hebben beperkingen
Wetenschappers proberen al tientallen jaren eiwitvouwing te achterhalen, maar de ingewikkeldheid van het proces heeft dit tot een uitdagend onderwerp gemaakt.
Conventionele benaderingen voor het voorspellen van de eiwitstructuur gebruiken een combinatie van experimentele methodologieën en computermodellering, maar deze methoden hebben allemaal nadelen.
Experimentele technieken zoals röntgenkristallografie en nucleaire magnetische resonantie (NMR) kunnen tijdrovend en kostbaar zijn. En computermodellen gaan soms uit van simpele aannames, wat kan leiden tot foutieve voorspellingen.
AI kan deze obstakels overwinnen
Gelukkig, kunstmatige intelligentie biedt een nieuwe belofte voor een nauwkeurigere en efficiëntere voorspelling van de eiwitstructuur. Machine learning-algoritmen kunnen enorme hoeveelheden gegevens onderzoeken. En ze ontdekken patronen die mensen zouden missen.
Dit heeft geresulteerd in de creatie van nieuwe softwaretools en platforms die de eiwitstructuur met ongeëvenaarde precisie kunnen voorspellen.
De meest veelbelovende machine learning-algoritmen voor het voorspellen van eiwitstructuren
Het AlphaFold-systeem gebouwd door Google DeepMind team is een van de meest veelbelovende vorderingen op dit gebied. Het heeft de afgelopen jaren grote vooruitgang geboekt door te gebruiken diepe leeralgoritmen om de structuur van eiwitten te voorspellen op basis van hun aminozuursequenties.
Neurale netwerken, ondersteunende vectormachines en willekeurige bossen zijn enkele van de meer methoden voor machine learning die veelbelovend zijn voor het voorspellen van de eiwitstructuur.
Deze algoritmen kunnen leren van enorme datasets. En ze kunnen anticiperen op de correlaties tussen verschillende aminozuren. Laten we eens kijken hoe het werkt.
Co-evolutionaire analyses en de eerste AlphaFold-generatie
Het succes van AlphaFold is gebouwd op een diep neuraal netwerkmodel dat is ontwikkeld met behulp van co-evolutionaire analyse. Het concept van co-evolutie stelt dat als twee aminozuren in een eiwit met elkaar interageren, ze zich samen zullen ontwikkelen om hun functionele link te behouden.
Onderzoekers kunnen detecteren welke paren aminozuren waarschijnlijk met elkaar in contact komen in de 3D-structuur door de aminozuursequenties van talloze vergelijkbare eiwitten te vergelijken.
Deze gegevens dienen als basis voor de eerste iteratie van AlphaFold. Het voorspelt de lengtes tussen aminozuurparen en de hoeken van de peptidebindingen die ze met elkaar verbinden. Deze methode presteerde beter dan alle eerdere benaderingen voor het voorspellen van de eiwitstructuur op basis van de sequentie, hoewel de nauwkeurigheid nog steeds beperkt was voor eiwitten zonder duidelijke sjablonen.
AlphaFold 2: een radicaal nieuwe methodologie
AlphaFold2 is computersoftware gemaakt door DeepMind die de aminozuursequentie van een eiwit gebruikt om de 3D-structuur van het eiwit te voorspellen.
Dit is belangrijk omdat de structuur van een eiwit bepaalt hoe het functioneert, en het begrijpen van zijn functie kan wetenschappers helpen medicijnen te ontwikkelen die op het eiwit zijn gericht.
Het neurale netwerk AlphaFold2 ontvangt als input de aminozuursequentie van het eiwit, evenals details over hoe die sequentie zich verhoudt tot andere sequenties in een database (dit wordt een "sequentie-uitlijning" genoemd).
Op basis van deze input doet het neurale netwerk een voorspelling over de 3D-structuur van het eiwit.
Wat onderscheidt het van AlphaFold2?
In tegenstelling tot andere benaderingen voorspelt AlphaFold2 de echte 3D-structuur van het eiwit in plaats van alleen de scheiding tussen paren aminozuren of de hoeken tussen de bindingen die ze verbinden (zoals eerdere algoritmen deden).
Om ervoor te zorgen dat het neurale netwerk in één keer op de volledige structuur kan anticiperen, is de structuur end-to-end gecodeerd.
Een ander belangrijk kenmerk van AlphaFold2 is dat het een schatting geeft van hoe zeker het is van zijn voorspelling. Dit wordt gepresenteerd als een kleurcodering op de verwachte structuur, waarbij rood staat voor een hoog vertrouwen en blauw voor een laag vertrouwen.
Dit is handig omdat het wetenschappers informeert over de stabiliteit van de voorspelling.
Voorspellen van de gecombineerde structuur van verschillende reeksen
De nieuwste uitbreiding van Alphafold2, bekend als Alphafold Multimer, voorspelt de gecombineerde structuur van verschillende reeksen. Het heeft nog steeds een hoog foutpercentage, ook al presteert het veel beter dan eerdere technieken. Slechts %25 van 4500 eiwitcomplexen werd met succes voorspeld.
70% van de ruwe gebieden van contactvorming werd correct voorspeld, maar de relatieve oriëntatie van de twee eiwitten was onjuist. Wanneer de mediane uitlijningsdiepte minder is dan ongeveer 30 sequenties, neemt de nauwkeurigheid van Alphafold-multimeervoorspellingen aanzienlijk af.
Alphafold-voorspellingen gebruiken
De voorspelde modellen van AlphaFold worden aangeboden in dezelfde bestandsformaten en kunnen op dezelfde manier worden gebruikt als experimentele structuren. Het is cruciaal om rekening te houden met de nauwkeurigheidsschattingen die bij het model worden aangeboden om misverstanden te voorkomen.
Het is vooral handig voor gecompliceerde structuren zoals verweven homomeren of eiwitten die alleen vouwen in de aanwezigheid van een
onbekend ligand.
Enkele uitdagingen
Het grootste probleem bij het gebruik van voorspelde structuren is het begrijpen van de dynamiek, ligandselectiviteit, controle, allosterie, post-translationele veranderingen en kinetiek van binding zonder toegang tot eiwit- en biofysische gegevens.
machine learning en op fysica gebaseerd moleculair dynamisch onderzoek kan worden gebruikt om dit probleem op te lossen.
Deze onderzoeken kunnen baat hebben bij een gespecialiseerde en efficiënte computerarchitectuur. Hoewel AlphaFold enorme vooruitgang heeft geboekt bij het voorspellen van eiwitstructuren, valt er nog veel te leren op het gebied van structurele biologie, en AlphaFold-voorspellingen zijn slechts het startpunt voor toekomstig onderzoek.
Wat zijn andere opmerkelijke tools?
RoseTTAFoud
RoseTTAFold, gemaakt door de onderzoekers van de Universiteit van Washington, maakt ook gebruik van deep learning-algoritmen om eiwitstructuren te voorspellen, maar het integreert ook een nieuwe benadering die bekend staat als "torsiehoekdynamische simulaties" om de voorspelde structuren te verbeteren.
Deze methode heeft bemoedigende resultaten opgeleverd en kan nuttig zijn bij het overwinnen van de beperkingen van bestaande hulpmiddelen voor het vouwen van AI-eiwitten.
trRosetta
Een ander hulpmiddel, trRosetta, voorspelt eiwitvouwing door een neuraal netwerk getraind op miljoenen eiwitsequenties en -structuren.
Het maakt ook gebruik van een "op een sjabloon gebaseerde modelleringstechniek" om nauwkeurigere voorspellingen te doen door het doeleiwit te vergelijken met vergelijkbare bekende structuren.
Het is aangetoond dat trRosetta in staat is de structuur van piepkleine eiwitten en eiwitcomplexen te voorspellen.
DeepMetaPSICOV
DeepMetaPSICOV is een ander hulpmiddel dat zich richt op het voorspellen van eiwitcontactkaarten. Deze worden gebruikt als leidraad om eiwitvouwing te voorspellen. Het gebruikt diepgaand leren benaderingen om de waarschijnlijkheid van residu-interacties in een eiwit te voorspellen.
Deze worden vervolgens gebruikt om de algemene contactkaart te voorspellen. DeepMetaPSICOV heeft potentieel getoond in het voorspellen van eiwitstructuren met grote nauwkeurigheid, zelfs wanneer eerdere benaderingen hebben gefaald.
Wat heeft de toekomst in petto?
De toekomst van AI-eiwitvouwing ziet er rooskleurig uit. Op diep leren gebaseerde algoritmen, met name AlphaFold2, hebben onlangs grote vooruitgang geboekt bij het betrouwbaar voorspellen van eiwitstructuren.
Deze bevinding heeft het potentieel om de ontwikkeling van geneesmiddelen te transformeren door wetenschappers in staat te stellen de structuur en functie van eiwitten, die veelvoorkomende therapeutische doelen zijn, beter te begrijpen.
Desalniettemin blijven problemen zoals het voorspellen van eiwitcomplexen en het detecteren van de werkelijke functionele status van verwachte structuren bestaan. Er is meer onderzoek nodig om deze problemen op te lossen en de nauwkeurigheid en betrouwbaarheid van AI-algoritmen voor het vouwen van eiwitten te vergroten.
Toch zijn de potentiële voordelen van deze technologie enorm en heeft ze het potentieel om te leiden tot de productie van effectievere en preciezere medicijnen.
Laat een reactie achter