Τι θα γινόταν αν μπορούσαμε να χρησιμοποιήσουμε την τεχνητή νοημοσύνη για να απαντήσουμε σε ένα από τα μεγαλύτερα μυστήρια της ζωής – το δίπλωμα πρωτεΐνης; Οι επιστήμονες εργάζονται πάνω σε αυτό εδώ και δεκαετίες.
Οι μηχανές μπορούν τώρα να προβλέψουν δομές πρωτεΐνης με εκπληκτική ακρίβεια χρησιμοποιώντας μοντέλα βαθιάς μάθησης, αλλάζοντας την ανάπτυξη φαρμάκων, τη βιοτεχνολογία και τις γνώσεις μας για τις θεμελιώδεις βιολογικές διεργασίες.
Ελάτε μαζί μου σε μια εξερεύνηση στο συναρπαστικό βασίλειο της αναδίπλωσης πρωτεΐνης AI, όπου η τεχνολογία αιχμής συγκρούεται με την πολυπλοκότητα της ίδιας της ζωής.
Ξετυλίγοντας το μυστήριο της αναδίπλωσης πρωτεΐνης
Οι πρωτεΐνες λειτουργούν στο σώμα μας σαν μικρές μηχανές για να εκτελούν κρίσιμες εργασίες όπως η διάσπαση των τροφίμων ή η μεταφορά οξυγόνου. Πρέπει να διπλωθούν σωστά για να λειτουργήσουν αποτελεσματικά, όπως ακριβώς ένα κλειδί πρέπει να κοπεί σωστά για να χωρέσει σε μια κλειδαριά. Μόλις δημιουργηθεί η πρωτεΐνη, ξεκινά μια πολύ περίπλοκη διαδικασία αναδίπλωσης.
Η αναδίπλωση πρωτεΐνης είναι η διαδικασία με την οποία μακριές αλυσίδες αμινοξέων, τα δομικά στοιχεία της πρωτεΐνης, διπλώνονται σε τρισδιάστατες δομές που υπαγορεύουν τη λειτουργία της πρωτεΐνης.
Σκεφτείτε μια μεγάλη σειρά από χάντρες που πρέπει να παραγγελθούν σε μια ακριβή μορφή. αυτό συμβαίνει όταν μια πρωτεΐνη διπλώνει. Ωστόσο, σε αντίθεση με τα σφαιρίδια, τα αμινοξέα έχουν μοναδικά χαρακτηριστικά και αλληλεπιδρούν μεταξύ τους με διάφορους τρόπους, καθιστώντας το δίπλωμα πρωτεΐνης μια πολύπλοκη και ευαίσθητη διαδικασία.
Η εικόνα εδώ αντιπροσωπεύει την ανθρώπινη αιμοσφαιρίνη, η οποία είναι μια πολύ γνωστή διπλωμένη πρωτεΐνη
Οι πρωτεΐνες πρέπει να διπλώνουν γρήγορα και με ακρίβεια, διαφορετικά θα γίνουν λανθασμένες και ελαττωματικές. Αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε ασθένειες όπως το Αλτσχάιμερ και το Πάρκινσον. Η θερμοκρασία, η πίεση και η παρουσία άλλων μορίων στο κύτταρο επηρεάζουν τη διαδικασία αναδίπλωσης.
Μετά από δεκαετίες έρευνας, οι επιστήμονες εξακολουθούν να προσπαθούν να καταλάβουν πώς ακριβώς αναδιπλώνονται οι πρωτεΐνες.
Ευτυχώς, οι εξελίξεις στην τεχνητή νοημοσύνη βελτιώνουν την ανάπτυξη στον τομέα. Οι επιστήμονες μπορούν να προβλέψουν τη δομή των πρωτεϊνών με μεγαλύτερη ακρίβεια από ποτέ χρησιμοποιώντας αλγόριθμους μηχανικής μάθησης να εξετάσει τεράστιους όγκους δεδομένων.
Αυτό έχει τη δυνατότητα να αλλάξει την ανάπτυξη φαρμάκων και να αυξήσει τη μοριακή μας γνώση για την ασθένεια.
Μπορούν οι μηχανές να έχουν καλύτερη απόδοση;
Οι συμβατικές τεχνικές αναδίπλωσης πρωτεΐνης έχουν περιορισμούς
Οι επιστήμονες προσπαθούν να καταλάβουν την αναδίπλωση των πρωτεϊνών εδώ και δεκαετίες, αλλά η πολυπλοκότητα της διαδικασίας το έχει καταστήσει ένα δύσκολο θέμα.
Οι συμβατικές προσεγγίσεις πρόβλεψης δομής πρωτεϊνών χρησιμοποιούν έναν συνδυασμό πειραματικών μεθοδολογιών και μοντελοποίησης υπολογιστή, ωστόσο, αυτές οι μέθοδοι έχουν όλες μειονεκτήματα.
Πειραματικές τεχνικές όπως η κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ και ο πυρηνικός μαγνητικός συντονισμός (NMR) μπορεί να είναι χρονοβόρες και δαπανηρές. Και, τα μοντέλα υπολογιστών μερικές φορές βασίζονται σε απλές υποθέσεις, οι οποίες μπορούν να οδηγήσουν σε λανθασμένες προβλέψεις.
Το AI μπορεί να ξεπεράσει αυτά τα εμπόδια
Ευτυχώς, τεχνητή νοημοσύνη παρέχει νέα υπόσχεση για πιο ακριβή και αποτελεσματική πρόβλεψη δομής πρωτεΐνης. Οι αλγόριθμοι μηχανικής μάθησης μπορούν να εξετάσουν τεράστιους όγκους δεδομένων. Και, αποκαλύπτουν μοτίβα που θα έλειπαν στους ανθρώπους.
Αυτό είχε ως αποτέλεσμα τη δημιουργία νέων εργαλείων λογισμικού και πλατφορμών ικανών να προβλέψουν τη δομή της πρωτεΐνης με απαράμιλλη ακρίβεια.
Οι πιο πολλά υποσχόμενοι αλγόριθμοι μηχανικής μάθησης για την πρόβλεψη της δομής της πρωτεΐνης
Το σύστημα AlphaFold που δημιουργήθηκε από την Google Deepmind Η ομάδα είναι μια από τις πιο ελπιδοφόρες προόδους σε αυτόν τον τομέα. Έχει σημειώσει μεγάλη πρόοδο τα τελευταία χρόνια με τη χρήση αλγορίθμων βαθιάς μάθησης να προβλέψει τη δομή των πρωτεϊνών με βάση τις αλληλουχίες αμινοξέων τους.
Τα νευρωνικά δίκτυα, οι μηχανές υποστήριξης διανυσμάτων και τα τυχαία δάση είναι από τις περισσότερες μεθόδους μηχανικής μάθησης που υπόσχονται την πρόβλεψη της δομής των πρωτεϊνών.
Αυτοί οι αλγόριθμοι μπορούν να μάθουν από τεράστια σύνολα δεδομένων. Και, μπορούν να προβλέψουν τις συσχετίσεις μεταξύ διαφορετικών αμινοξέων. Λοιπόν, ας δούμε πώς λειτουργεί.
Co-evolutionary Analyses and the First AlphaFold Generation
Η επιτυχία της AlphaFold είναι χτισμένο σε ένα μοντέλο βαθιού νευρωνικού δικτύου που αναπτύχθηκε χρησιμοποιώντας συνεξελικτική ανάλυση. Η έννοια της συνεξέλιξης δηλώνει ότι εάν δύο αμινοξέα σε μια πρωτεΐνη αλληλεπιδράσουν το ένα με το άλλο, θα αναπτυχθούν μαζί για να διατηρήσουν τη λειτουργική τους σύνδεση.
Οι ερευνητές μπορούν να ανιχνεύσουν ποια ζεύγη αμινοξέων είναι πιθανό να βρίσκονται σε επαφή στην τρισδιάστατη δομή συγκρίνοντας τις αλληλουχίες αμινοξέων πολλών παρόμοιων πρωτεϊνών.
Αυτά τα δεδομένα χρησιμεύουν ως βάση για την πρώτη επανάληψη του AlphaFold. Προβλέπει τα μήκη μεταξύ των ζευγών αμινοξέων καθώς και τις γωνίες των πεπτιδικών δεσμών που τα συνδέουν. Αυτή η μέθοδος ξεπέρασε όλες τις προηγούμενες προσεγγίσεις για την πρόβλεψη της δομής πρωτεΐνης από την αλληλουχία, αν και η ακρίβεια ήταν ακόμα περιορισμένη για πρωτεΐνες χωρίς εμφανή πρότυπα.
AlphaFold 2: Μια ριζικά νέα μεθοδολογία
Το AlphaFold2 είναι ένα λογισμικό υπολογιστή που δημιουργήθηκε από την DeepMind και χρησιμοποιεί την αλληλουχία αμινοξέων μιας πρωτεΐνης για να προβλέψει την τρισδιάστατη δομή της πρωτεΐνης.
Αυτό είναι σημαντικό επειδή η δομή μιας πρωτεΐνης υπαγορεύει τον τρόπο λειτουργίας της και η κατανόηση της λειτουργίας της μπορεί να βοηθήσει τους επιστήμονες να αναπτύξουν φάρμακα που στοχεύουν την πρωτεΐνη.
Το νευρωνικό δίκτυο AlphaFold2 λαμβάνει ως είσοδο την αλληλουχία αμινοξέων της πρωτεΐνης καθώς και λεπτομέρειες σχετικά με το πώς αυτή η αλληλουχία συγκρίνεται με άλλες αλληλουχίες σε μια βάση δεδομένων (αυτό ονομάζεται «στοίχιση αλληλουχίας»).
Το νευρωνικό δίκτυο κάνει μια πρόβλεψη για την τρισδιάστατη δομή της πρωτεΐνης με βάση αυτή την είσοδο.
Τι το ξεχωρίζει από το AlphaFold2;
Σε αντίθεση με άλλες προσεγγίσεις, το AlphaFold2 προβλέπει την πραγματική τρισδιάστατη δομή της πρωτεΐνης και όχι απλώς τον διαχωρισμό μεταξύ ζευγών αμινοξέων ή τις γωνίες μεταξύ των δεσμών που τα συνδέουν (όπως έκαναν οι προηγούμενοι αλγόριθμοι).
Προκειμένου το νευρωνικό δίκτυο να προβλέψει την πλήρη δομή αμέσως, η δομή κωδικοποιείται από άκρο σε άκρο.
Ένα άλλο βασικό χαρακτηριστικό του AlphaFold2 είναι ότι προσφέρει μια εκτίμηση του πόσο σίγουρος είναι για την πρόβλεψή του. Αυτό παρουσιάζεται ως χρωματική κωδικοποίηση στην αναμενόμενη δομή, με το κόκκινο να αντιπροσωπεύει υψηλή εμπιστοσύνη και το μπλε να υποδηλώνει χαμηλή εμπιστοσύνη.
Αυτό είναι χρήσιμο αφού ενημερώνει τους επιστήμονες για τη σταθερότητα της πρόβλεψης.
Πρόβλεψη της Συνδυασμένης Δομής Αρκετών Ακολουθιών
Η τελευταία επέκταση του Alphafold2, γνωστή ως Alphafold Multimer, προβλέπει τη συνδυασμένη δομή πολλών ακολουθιών. Εξακολουθεί να έχει υψηλά ποσοστά λάθους ακόμα κι αν αποδίδει πολύ καλύτερα από προηγούμενες τεχνικές. Μόλις το 25% από τα 4500 πρωτεϊνικά σύμπλοκα είχαν προβλεφθεί με επιτυχία.
Το 70% των ακατέργαστων περιοχών σχηματισμού επαφής είχαν προβλεφθεί σωστά, αλλά ο σχετικός προσανατολισμός των δύο πρωτεϊνών ήταν εσφαλμένος. Όταν το διάμεσο βάθος ευθυγράμμισης είναι μικρότερο από περίπου 30 ακολουθίες, η ακρίβεια των προβλέψεων πολυμερών Alphafold μειώνεται σημαντικά.
Πώς να χρησιμοποιήσετε τις προβλέψεις Alphafold
Τα προβλεπόμενα μοντέλα από το AlphaFold προσφέρονται στις ίδιες μορφές αρχείων και μπορούν να χρησιμοποιηθούν με τους ίδιους τρόπους με τις πειραματικές δομές. Είναι σημαντικό να ληφθούν υπόψη οι εκτιμήσεις ακρίβειας που προσφέρονται με το μοντέλο, προκειμένου να αποφευχθούν παρεξηγήσεις.
Είναι ιδιαίτερα χρήσιμο για περίπλοκες δομές όπως συνυφασμένα ομομερή ή πρωτεΐνες που διπλώνουν μόνο παρουσία
άγνωστος συνδέτης.
Μερικές Προκλήσεις
Το κύριο πρόβλημα στη χρήση των προβλεπόμενων δομών είναι η κατανόηση της δυναμικής, της επιλεκτικότητας του συνδέτη, του ελέγχου, της αλλοστερίας, των μετα-μεταφραστικών αλλαγών και της κινητικής της δέσμευσης χωρίς πρόσβαση σε πρωτεΐνες και βιοφυσικά δεδομένα.
Εκμάθηση μηχανών και η έρευνα μοριακής δυναμικής που βασίζεται στη φυσική μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να ξεπεραστεί αυτό το πρόβλημα.
Αυτές οι έρευνες μπορεί να ωφεληθούν από την εξειδικευμένη και αποτελεσματική αρχιτεκτονική υπολογιστών. Ενώ το AlphaFold έχει επιτύχει τεράστια πρόοδο στην πρόβλεψη των πρωτεϊνικών δομών, υπάρχουν ακόμα πολλά να μάθουμε στον τομέα της δομικής βιολογίας και οι προβλέψεις του AlphaFold είναι μόνο το σημείο εκκίνησης για μελλοντική μελέτη.
Ποια είναι άλλα αξιόλογα εργαλεία;
RoseTTAFold
Το RoseTTAFold, που δημιουργήθηκε από ερευνητές του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον, χρησιμοποιεί επίσης αλγόριθμους βαθιάς μάθησης για την πρόβλεψη πρωτεϊνικών δομών, αλλά ενσωματώνει επίσης μια νέα προσέγγιση γνωστή ως «προσομοιώσεις δυναμικής γωνίας στρέψης» για τη βελτίωση των προβλεπόμενων δομών.
Αυτή η μέθοδος έχει αποφέρει ενθαρρυντικά αποτελέσματα και μπορεί να είναι χρήσιμη για την υπέρβαση των περιορισμών των υπαρχόντων εργαλείων αναδίπλωσης πρωτεΐνης AI.
trRosetta
Ένα άλλο εργαλείο, το trRosetta, προβλέπει την αναδίπλωση πρωτεΐνης χρησιμοποιώντας α νευρικό σύστημα εκπαιδευμένο σε εκατομμύρια πρωτεϊνικές αλληλουχίες και δομές.
Χρησιμοποιεί επίσης μια τεχνική «μοντελοποίησης βάσει προτύπων» για να δημιουργήσει πιο ακριβείς προβλέψεις συγκρίνοντας την πρωτεΐνη-στόχο με συγκρίσιμες γνωστές δομές.
Έχει αποδειχθεί ότι το trRosetta είναι ικανό να προβλέπει τις δομές των μικροσκοπικών πρωτεϊνών και των πρωτεϊνικών συμπλεγμάτων.
DeepMetaPSICOV
Το DeepMetaPSICOV είναι ένα άλλο εργαλείο που εστιάζει στην πρόβλεψη χαρτών επαφής πρωτεϊνών. Αυτά, χρησιμοποιούνται ως οδηγός για την πρόβλεψη της αναδίπλωσης των πρωτεϊνών. Χρησιμοποιεί βαθιά μάθηση προσεγγίσεις για την πρόβλεψη της πιθανότητας αλληλεπιδράσεων υπολειμμάτων μέσα σε μια πρωτεΐνη.
Αυτά χρησιμοποιούνται στη συνέχεια για την πρόβλεψη του συνολικού χάρτη επαφών. Το DeepMetaPSICOV έχει δείξει δυνατότητες πρόβλεψης πρωτεϊνικών δομών με μεγάλη ακρίβεια, ακόμη και όταν οι προηγούμενες προσεγγίσεις έχουν αποτύχει.
Τι κρατά το μέλλον;
Το μέλλον της αναδίπλωσης πρωτεΐνης AI είναι λαμπρό. Οι αλγόριθμοι που βασίζονται σε βαθιά μάθηση, ιδίως ο AlphaFold2, έχουν σημειώσει πρόσφατα μεγάλη πρόοδο στην αξιόπιστη πρόβλεψη των πρωτεϊνικών δομών.
Αυτό το εύρημα έχει τη δυνατότητα να μεταμορφώσει την ανάπτυξη φαρμάκων επιτρέποντας στους επιστήμονες να κατανοήσουν καλύτερα τη δομή και τη λειτουργία των πρωτεϊνών, οι οποίες αποτελούν κοινούς θεραπευτικούς στόχους.
Ωστόσο, ζητήματα όπως η πρόβλεψη συμπλεγμάτων πρωτεϊνών και η ανίχνευση της πραγματικής λειτουργικής κατάστασης των αναμενόμενων δομών παραμένουν. Απαιτείται περισσότερη έρευνα για την επίλυση αυτών των προβλημάτων και την αύξηση της ακρίβειας και της αξιοπιστίας των αλγορίθμων αναδίπλωσης πρωτεϊνών AI.
Ωστόσο, τα πιθανά οφέλη αυτής της τεχνολογίας είναι τεράστια και έχει τη δυνατότητα να οδηγήσει στην παραγωγή πιο αποτελεσματικών και ακριβών φαρμάκων.
Αφήστε μια απάντηση