וואָס אויב מיר קען נוצן קינסטלעך סייכל צו ענטפֿערן איינער פון די גרעסטע סודות פון לעבן - פּראָטעין פאָלדינג? ססיענטיסץ האָבן שוין ארבעטן אויף דעם פֿאַר דעקאַדעס.
מאשינען קענען איצט פאָרויסזאָגן פּראָטעין סטראַקטשערז מיט אַמייזינג פּינטלעכקייַט ניצן טיף לערנען מאָדעלס, אָלטערינג מעדיצין אַנטוויקלונג, ביאָטעטשנאָלאָגי און אונדזער וויסן פון פונדאַמענטאַל בייאַלאַדזשיקאַל פּראַסעסאַז.
פאַרבינדן מיר מיט אַ ויספאָרשונג אין די ינטריגינג מעלוכע פון AI פּראָטעין פאָלדינג, ווו די מערסט מאָדערן טעכנאָלאָגיע קאַליידז מיט די קאַמפּלעקסיטי פון לעבן זיך.
אַנראַוואַלינג די מיסטעריע פון פּראָטעין פאָלדינג
פּראָטעינס אַרבעט אין אונדזער ללבער ווי קליין מאשינען צו דורכפירן קריטיש טאַסקס ווי ברייקינג אַראָפּ עסנוואַרג אָדער טראַנספּאָרטינג זויערשטאָף. זיי מוזן זיין פאָולדיד ריכטיק פֿאַר זיי צו פונקציאָנירן יפעקטיוולי, פּונקט ווי אַ שליסל מוזן זיין שנייַדן ריכטיק צו פּאַסיק אין אַ שלאָס. ווי באַלד ווי דער פּראָטעין איז באשאפן, אַ זייער קאָמפּליצירט פאָלדינג פּראָצעס הייבט.
פּראָטעין פאָלדינג איז דער פּראָצעס דורך וואָס לאַנג קייטן פון אַמינאָ אַסאַדז, די פּראָטעין ס בנין בלאַקס, פאַרלייגן אין דריי-דימענשאַנאַל סטראַקטשערז וואָס דיקטירן די פונקציע פון דעם פּראָטעין.
באַטראַכטן אַ לאַנג שטריקל פון קרעלן וואָס מוזן זיין אָרדערד אין אַ גענוי פאָרעם; דאָס איז וואָס אַקערז ווען אַ פּראָטעין פאָולדז. אָבער, ניט ענלעך קרעלן, אַמינאָ אַסאַדז האָבן יינציק קעראַקטעריסטיקס און ינטעראַקט מיט איין אנדערן אין פאַרשידן וועגן, וואָס מאכט פּראָטעין פאָלדינג אַ קאָמפּלעקס און שפּירעוודיק פּראָצעס.
די בילד דאָ רעפּראַזענץ מענטשלעך העמאָגלאָבין, וואָס איז אַ געזונט-באקאנט פאָולדיד פּראָטעין
פּראָטעינס מוזן פאַרלייגן שנעל און גענוי, אָדער זיי וועלן ווערן מיספאָלדעד און דעפעקטיווע. דאָס קען פירן צו ילנאַסיז אַזאַ ווי אַלזשעימער ס און פּאַרקינסאָן. טעמפּעראַטור, דרוק, און די בייַזייַן פון אנדערע מאַלאַקיולז אין דער צעל אַלע האָבן אַ ווירקונג אויף די פאָלדינג פּראָצעס.
נאָך דעקאַדעס פון פאָרשונג, סייאַנטיס זענען נאָך טריינג צו רעכענען פּונקט ווי פּראָטעינס פאַרלייגן.
טהאַנקפוללי, אַדוואַנטידזשיז אין קינסטלעך סייכל ימפּרוווז אַנטוויקלונג אין דעם סעקטאָר. ססיענטיסץ קענען אַנטיסאַפּייט די סטרוקטור פון פּראָטעינס מער אַקיעראַטלי ווי אלץ פריער דורך ניצן מאַשין לערנען אַלגערידאַמז צו ונטערזוכן מאַסיוו וואַליומז פון דאַטן.
דאָס האט די פּאָטענציעל צו טוישן מעדאַקיישאַן אַנטוויקלונג און פאַרגרעסערן אונדזער מאָלעקולאַר וויסן פון די קראַנקייַט.
קענען מאשינען דורכפירן בעסער?
קאַנווענשאַנאַל פּראָטעין פאָלדינג טעקניקס האָבן לימיטיישאַנז
ססיענטיסץ האָבן שוין טריינג צו רעכענען פּראָטעין פאָלדינג פֿאַר דעקאַדעס, אָבער די ינטראַקאַסי פון דעם פּראָצעס האט געמאכט דעם אַ טשאַלאַנדזשינג טעמע.
קאַנווענשאַנאַל פּראָטעינס סטרוקטור פּראָגנאָז נוצן אַ קאָמבינאַציע פון יקספּערמענאַל מעטאַדאַלאַדזשיז און קאָמפּיוטער מאָדעלינג, אָבער, די מעטהאָדס אַלע האָבן דיסאַדוואַנטידזשיז.
עקספּערימענטאַל טעקניקס ווי X-Ray קריסטאַלאָגראַפי און יאָדער מאַגנעטיק אפקלאנג (NMR) קענען זיין צייט-קאַנסומינג און טייַער. און, קאָמפּיוטער מאָדעלס מאל פאַרלאָזנ אויף פּשוט אַסאַמפּשאַנז, וואָס קענען פירן צו עראָוניאַס פֿאָרויסזאָגן.
אַי קענען באַקומען די מניעות
צומ גליק, קינסטלעך סייכל איז פּראַוויידינג פריש צוזאָג פֿאַר מער פּינטלעך און עפעקטיוו פּראָגנאָז פון פּראָטעין סטרוקטור. מאַשין לערנען אַלגערידאַמז קענען ונטערזוכן מאַסיוו וואַליומז פון דאַטן. און זיי אַנטדעקן פּאַטערנז וואָס מענטשן וואָלט פאַרפירן.
דאָס האָט געפֿירט צו די שאַפונג פון נייַע ווייכווארג מכשירים און פּלאַטפאָרמס וואָס זענען ביכולת צו פאָרויסזאָגן פּראָטעין סטרוקטור מיט אַנפּעראַלעלד פּינטלעכקייַט.
די מערסט פּראַמאַסינג מאַשין לערנען אַלגערידאַמז פֿאַר פּראָגנאָז פון פּראָטעין סטרוקטור
די אַלפאַפאָלד סיסטעם געבויט דורך Google דעעפּמינד מאַנשאַפֿט איז איינער פון די מערסט פּראַמאַסינג אַדוואַנטידזשיז אין דעם געגנט. עס האט פארדינט גרויס פּראָגרעס אין די לעצטע יאָרן דורך ניצן טיף לערנען אַלגערידאַמז צו פאָרויסזאָגן די סטרוקטור פון פּראָטעינס באזירט אויף זייער אַמינאָ זויער סיקוואַנסיז.
נעוראַל נעטוואָרקס, שטיצן וועקטאָר מאשינען, און טראַפ פאָראַס זענען צווישן מער מאַשין לערנען מעטהאָדס וואָס ווייַזן צוזאָג פֿאַר פּרידיקטינג פּראָטעין סטרוקטור.
די אַלגערידאַמז קענען לערנען פון ריזיק דאַטאַסעץ. און, זיי קענען אַנטיסאַפּייט די קאָראַליישאַנז צווישן פאַרשידענע אַמינאָ אַסאַדז. אַזוי, לאָזן ס זען ווי עס אַרבעט.
קאָ-עוואָלוטיאָנאַרי אַנאַליזעס און דער ערשטער אַלפאַפאָלד דור
די הצלחה פון אַלפאַפאָלד איז געבויט אויף אַ טיף נעוראַל נעץ מאָדעל וואָס איז דעוועלאָפּעד מיט קאָ-עוואָלוטיאָנאַרי אַנאַליסיס. דער באַגריף פון קאָ-עוואַלושאַן זאגט אַז אויב צוויי אַמינאָ אַסאַדז אין אַ פּראָטעין ינטעראַקט מיט איין אנדערע, זיי וועלן אַנטוויקלען צוזאַמען צו האַלטן זייער פאַנגקשאַנאַל פֿאַרבינדונג.
רעסעאַרטשערס קענען דעטעקט וואָס פּערז פון אַמינאָ אַסאַדז זענען מסתּמא צו פאַרבינדן אין די 3 ד סטרוקטור דורך קאַמפּערינג די אַמינאָ זויער סיקוואַנסיז פון פילע ענלעך פּראָטעינס.
די דאַטן דינען ווי דער יסוד פֿאַר דער ערשטער יטעראַטיאָן פון AlphaFold. עס פּרידיקס די לענג צווישן אַמינאָ זויער פּערז און די אַנגלעס פון די פּעפּטייד קייטן וואָס פֿאַרבינדן זיי. דער אופֿן אַוטפּערפאָרמד אַלע פריערדיקן אַפּראָוטשיז פֿאַר פּרידיקטינג פּראָטעין סטרוקטור פֿון סיקוואַנס, כאָטש די אַקיעראַסי איז נאָך ריסטריקטיד פֿאַר פּראָטעינס מיט קיין קלאָר טעמפּלאַטעס.
AlphaFold 2: אַ ראַדיקאַללי נייַע מעטאַדאַלאַדזשי
AlphaFold2 איז אַ קאָמפּיוטער ווייכווארג באשאפן דורך DeepMind וואָס ניצט די אַמינאָ זויער סיקוואַנס פון פּראָטעין צו פאָרויסזאָגן די 3 ד סטרוקטור פון דעם פּראָטעין.
דאָס איז באַטייטיק ווייַל די סטרוקטור פון אַ פּראָטעין דיקטייץ ווי עס פאַנגקשאַנז, און פארשטאנד זייַן פֿונקציע קענען העלפֿן סייאַנטיס אַנטוויקלען מעדאַקיישאַנז וואָס צילן דעם פּראָטעין.
די אַלפאַפאָלד 2 נעוראַל נעץ באקומט ווי אַרייַנשרייַב די אַמינאָ זויער סיקוואַנס פון פּראָטעין ווי געזונט ווי דעטאַילס וועגן ווי די סיקוואַנס קאַמפּערז צו אנדערע סיקוואַנסיז אין אַ דאַטאַבייס (דאָס איז גערופן אַ "סיקוואַנס אַליינמאַנט").
די נעוראַל נעץ מאכט אַ פּראָגנאָז וועגן דעם פּראָטעין ס 3 ד סטרוקטור באזירט אויף דעם אַרייַנשרייַב.
וואָס שטעלט עס באַזונדער פון AlphaFold2?
אין קאַנטראַסט צו אנדערע אַפּראָוטשיז, AlphaFold2 פּרידיקס די פאַקטיש 3 ד סטרוקטור פון די פּראָטעין אלא ווי בלויז די צעשיידונג צווישן פּערז פון אַמינאָ אַסאַדז אָדער די אַנגלעס צווישן די קייטן קאַנעקטינג זיי (ווי פריערדיק אַלגערידאַמז האָבן).
אין סדר פֿאַר די נעוראַל נעץ צו אַנטיסאַפּייט די פול סטרוקטור אין אַמאָל, די סטרוקטור איז ענקאָודיד סוף-צו-סוף.
אן אנדער שליסל כאַראַקטעריסטיש פון AlphaFold2 איז אַז עס אָפפערס אַן אָפּשאַצונג פון ווי זיכער עס איז אין זיין פאָרויסזאָגן. דאָס איז דערלאנגט ווי אַ קאָליר קאָודינג אויף די אַנטיסאַפּייטיד סטרוקטור, מיט רויט רעפּריזענטינג הויך בטחון און בלוי סאַגדזשעסטינג נידעריק בטחון.
דאָס איז נוציק ווייַל עס ינפאָרמז סייאַנטיס וועגן די פעסטקייַט פון די פּראָגנאָז.
פּרידיקטינג די קאַמביינד סטרוקטור פון עטלעכע סיקוואַנסיז
די לעצטע יקספּאַנשאַן פון Alphafold2, באקאנט ווי Alphafold Multimer, פאָרקאַסץ די קאַמביינד סטרוקטור פון עטלעכע סיקוואַנסיז. עס נאָך האט הויך גרייַז ראַטעס אפילו אויב עס פּערפאָרמז פיל בעסער ווי פריער טעקניקס. בלויז 25% פון 4500 פּראָטעין קאַמפּלעקסאַז זענען הצלחה פּרעדיקטעד.
70% פון די פּראָסט מקומות פון קאָנטאַקט פאָרמירונג זענען ריכטיק פּרעדיקטעד, אָבער די קאָרעוו אָריענטירונג פון די צוויי פּראָטעינס איז פאַלש. ווען די מידיאַן אַליינמאַנט טיפקייַט איז ווייניקער ווי בעערעך 30 סיקוואַנסיז, די אַקיעראַסי פון Alphafold מולטימער פֿאָרויסזאָגן דיקליינז באטייטיק.
ווי צו נוצן Alphafold פּרעדיקטיאָנס
די פּרעדיקטעד מאָדעלס פון AlphaFold זענען געפֿינט אין די זעלבע טעקע פֿאָרמאַטירונגען און קענען זיין געוויינט אין די זעלבע וועגן ווי יקספּערמענאַל סטראַקטשערז. עס איז קריטיש צו נעמען אין חשבון די אַקיעראַסי עסטאַמאַץ געפֿינט מיט די מאָדעל צו פאַרמייַדן מיסאַנדערסטאַנדינגז.
עס איז ספּעציעל נוציק פֿאַר קאָמפּליצירט סטראַקטשערז ווי ינטערוואָווען האָמאָמערז אָדער פּראָטעינס וואָס נאָר פאַרלייגן אין דעם בייַזייַן פון אַ
אומבאַקאַנט ליגאַנד.
עטלעכע טשאַלאַנדזשיז
דער הויפּט פּראָבלעם אין ניצן פּרעדיקטעד סטראַקטשערז איז פארשטאנד די דינאַמיק, ליגאַנד סעלעקטיוויטי, קאָנטראָל, אַלאָסטערי, פּאָסט-טראַנסליישאַנאַל ענדערונגען און קינעטיק פון ביינדינג אָן אַקסעס צו פּראָטעין און ביאָפיסיקאַל דאַטן.
מאַשין לערנען און פיזיק-באזירט מאָלעקולאַר דינאַמיק פאָרשונג קענען זיין יוטאַלייזד צו באַקומען דעם פּראָבלעם.
די ינוועסטאַגיישאַנז קען נוץ פון ספּעשאַלייזד און עפעקטיוו קאָמפּיוטער אַרקאַטעקטשער. כאָטש AlphaFold האט אַטשיווד ריזיק אַדוואַנסיז אין פּרידיקטינג פּראָטעין סטראַקטשערז, עס איז נאָך פיל צו לערנען אין די פעלד פון סטראַקטשעראַל ביאָלאָגי, און AlphaFold פֿאָרויסזאָגן זענען בלויז די סטאַרטינג פונט פֿאַר צוקונפֿט לערנען.
וואָס זענען אנדערע מערקווירדיק מכשירים?
RoseTTAFold
RoseTTAFold, באשאפן דורך די אוניווערסיטעט פון וואַשינגטאָן ריסערטשערז, אויך ניצט טיף לערנען אַלגערידאַמז צו פאָרויסזאָגן פּראָטעין סטראַקטשערז, אָבער עס אויך ינטאַגרייץ אַ ראָמאַן צוגאַנג באקאנט ווי "טאָרשאַן ווינקל דינאַמיק סימיאַליישאַנז" צו פֿאַרבעסערן די פּרעדיקטעד סטראַקטשערז.
דער אופֿן האט ינקעראַדזשינג רעזולטאַטן און קען זיין נוציק אין אָוווערקאַמינג די לימיטיישאַנז פון יגזיסטינג אַי פּראָטעין פאָלדינג מכשירים.
trRosetta
אן אנדער געצייַג, trRosetta, פּרידיקס פּראָטעין פאָלדינג דורך ניצן אַ נעוראַל נעץ טריינד אויף מיליאַנז פון פּראָטעין סיקוואַנסיז און סטראַקטשערז.
עס אויך ניצט אַ "טעמפּלאַטע-באזירט מאָדעלינג" טעכניק צו מאַכן מער גענוי פֿאָרויסזאָגן דורך קאַמפּערינג די ציל פּראָטעין צו פאַרגלייַכלעך באַוווסט סטראַקטשערז.
עס איז דעמאַנסטרייטיד אַז trRosetta איז טויגעוודיק פון פּרידיקטינג די סטראַקטשערז פון קליינטשיק פּראָטעינס און פּראָטעין קאַמפּלעקסאַז.
DeepMetaPSICOV
DeepMetaPSICOV איז אן אנדער געצייַג וואָס פאָוקיסיז אויף פּרידיקטינג פּראָטעין קאָנטאַקט מאַפּס. די, זענען געניצט ווי אַ וועגווייַזער צו פאָרויסזאָגן פּראָטעין פאָלדינג. עס ניצט טיף לערנען אַפּראָוטשיז צו פאָרויסזאָגן די ליקעליהאָאָד פון רעזאַדו ינטעראַקשאַנז אין אַ פּראָטעין.
די זענען דערנאָך געניצט צו פאָרויסזאָגן די קוילעלדיק קאָנטאַקט מאַפּע. DeepMetaPSICOV האט געוויזן פּאָטענציעל אין פּרידיקטינג פּראָטעין סטראַקטשערז מיט גרויס אַקיעראַסי, אפילו ווען פרייַערדיק אַפּראָוטשיז האָבן ניט אַנדערש.
וואָס האלט די צוקונפֿט?
די צוקונפֿט פון אַי פּראָטעין פאָלדינג איז העל. טיף לערנען-באזירט אַלגערידאַמז, נאָוטאַבאַל AlphaFold2, האָבן לעצטנס געמאכט גרויס פּראָגרעס אין רילייאַבלי פּרידיקטינג פּראָטעין סטראַקטשערז.
דער דערגייונג האט די פּאָטענציעל צו יבערמאַכן מעדיצין אַנטוויקלונג דורך אַלאַוינג סייאַנטיס צו בעסער פֿאַרשטיין די סטרוקטור און פונקציע פון פּראָטעינס, וואָס זענען פּראָסט טעראַפּיוטיק טאַרגאַץ.
פונדעסטוועגן, ענינים ווי פאָרויסזאָגן פּראָטעין קאַמפּלעקסאַז און דיטעקטינג די פאַקטיש פאַנגקשאַנאַל סטאַטוס פון אַנטיסאַפּייטיד סטראַקטשערז בלייבן. מער פאָרשונג איז פארלאנגט צו סאָלווע די ישוז און פאַרגרעסערן די אַקיעראַסי און רילייאַבילאַטי פון אַי פּראָטעין פאָלדינג אַלגערידאַמז.
אָבער, די פּאָטענציעל בענעפיץ פון דעם טעכנאָלאָגיע זענען ריזיק, און עס האט די פּאָטענציעל צו פירן צו דער פּראָדוקציע פון מער עפעקטיוו און גענוי מעדאַקיישאַנז.
לאָזן אַ ענטפֿערן