Что, если бы мы могли использовать искусственный интеллект, чтобы ответить на одну из величайших загадок жизни — свертывание белков? Ученые работали над этим десятилетиями.
Теперь машины могут предсказывать структуры белков с удивительной точностью, используя модели глубокого обучения, изменяя разработку лекарств, биотехнологии и наши знания об основных биологических процессах.
Присоединяйтесь ко мне в исследовании интригующей области фолдинга белков искусственного интеллекта, где передовые технологии сталкиваются со сложностью самой жизни.
Разгадка тайны сворачивания белков
Белки работают в нашем организме как маленькие машины, выполняя важные задачи, такие как расщепление пищи или транспортировка кислорода. Они должны быть правильно сложены, чтобы эффективно функционировать, точно так же, как ключ должен быть правильно вырезан, чтобы входить в замок. Как только белок создан, начинается очень сложный процесс складывания.
Сворачивание белка — это процесс, при котором длинные цепочки аминокислот, строительных блоков белка, складываются в трехмерные структуры, определяющие функцию белка.
Представьте себе длинную нить бус, которой нужно придать точную форму; это то, что происходит, когда белок сворачивается. Тем не менее, в отличие от гранул, аминокислоты обладают уникальными характеристиками и взаимодействуют друг с другом по-разному, что делает укладку белка сложным и чувствительным процессом.
Изображение здесь представляет человеческий гемоглобин, который является хорошо известным свернутым белком.
Белки должны складываться быстро и точно, иначе они станут неправильно свернутыми и дефектными. Это может привести к таким заболеваниям, как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Температура, давление и присутствие других молекул в клетке влияют на процесс сворачивания.
После десятилетий исследований ученые все еще пытаются выяснить, как именно укладываются белки.
К счастью, достижения в области искусственного интеллекта улучшают развитие в этом секторе. Ученые могут предсказывать структуру белков более точно, чем когда-либо прежде, используя алгоритмы машинного обучения исследовать огромные объемы данных.
Это может изменить разработку лекарств и увеличить наши молекулярные знания о болезни.
Могут ли машины работать лучше?
Обычные методы фолдинга белков имеют ограничения
Ученые десятилетиями пытались выяснить, как сворачиваться белки, но сложность этого процесса усложнила задачу.
Обычные подходы к предсказанию структуры белка используют комбинацию экспериментальных методологий и компьютерного моделирования, однако все эти методы имеют недостатки.
Экспериментальные методы, такие как рентгеновская кристаллография и ядерный магнитный резонанс (ЯМР), могут отнимать много времени и средств. И компьютерные модели иногда полагаются на простые предположения, что может привести к ошибочным прогнозам.
ИИ может преодолеть эти препятствия
К счастью, искусственный интеллект дает новые перспективы для более точного и эффективного предсказания структуры белка. Алгоритмы машинного обучения могут анализировать огромные объемы данных. И они раскрывают закономерности, которые люди упустили бы.
Это привело к созданию новых программных инструментов и платформ, способных предсказывать структуру белка с беспрецедентной точностью.
Самые многообещающие алгоритмы машинного обучения для предсказания структуры белка
Система AlphaFold, созданная компанией Google. DeepMind team является одним из самых многообещающих достижений в этой области. В последние годы достигнут большой прогресс благодаря использованию алгоритмы глубокого обучения предсказывать структуру белков на основе их аминокислотных последовательностей.
Нейронные сети, машины опорных векторов и случайные леса являются одними из других методов машинного обучения, которые обещают предсказать структуру белка.
Эти алгоритмы могут учиться на огромных наборах данных. И они могут предвидеть корреляции между различными аминокислотами. Итак, давайте посмотрим, как это работает.
Коэволюционный анализ и первое поколение AlphaFold
Успех AlphaFold построен на модели глубокой нейронной сети, которая была разработана с использованием коэволюционного анализа. Концепция коэволюции гласит, что если две аминокислоты в белке взаимодействуют друг с другом, они будут развиваться вместе, чтобы сохранить свою функциональную связь.
Исследователи могут определить, какие пары аминокислот, вероятно, будут связаны в трехмерной структуре, сравнивая аминокислотные последовательности множества похожих белков.
Эти данные служат основой для первой итерации AlphaFold. Он предсказывает длины между парами аминокислот, а также углы связывающих их пептидных связей. Этот метод превзошел все предыдущие подходы к предсказанию структуры белка по последовательности, хотя точность все еще была ограничена для белков без очевидных матриц.
AlphaFold 2: радикально новая методология
AlphaFold2 — это компьютерная программа, созданная DeepMind, которая использует аминокислотную последовательность белка для предсказания трехмерной структуры белка.
Это важно, потому что структура белка диктует, как он функционирует, и понимание его функции может помочь ученым разработать лекарства, нацеленные на белок.
Нейронная сеть AlphaFold2 получает в качестве входных данных аминокислотную последовательность белка, а также сведения о том, как эта последовательность сравнивается с другими последовательностями в базе данных (это называется «выравниванием последовательностей»).
Нейронная сеть делает прогноз о трехмерной структуре белка на основе этих входных данных.
Что отличает его от AlphaFold2?
В отличие от других подходов, AlphaFold2 предсказывает реальную трехмерную структуру белка, а не просто разделение между парами аминокислот или углы между соединяющими их связями (как это делали предыдущие алгоритмы).
Чтобы нейронная сеть предвидела всю структуру сразу, структура кодируется сквозным кодом.
Еще одна ключевая характеристика AlphaFold2 заключается в том, что он предлагает оценку того, насколько он уверен в своем прогнозе. Это представлено в виде цветового кодирования ожидаемой структуры, где красный цвет соответствует высокой достоверности, а синий - низкой достоверности.
Это полезно, поскольку информирует ученых о стабильности прогноза.
Прогнозирование комбинированной структуры нескольких последовательностей
Последнее расширение Alphafold2, известное как Alphafold Multimer, предсказывает комбинированную структуру нескольких последовательностей. Он по-прежнему имеет высокий уровень ошибок, даже если он работает намного лучше, чем предыдущие методы. Только 25% из 4500 белковых комплексов были успешно предсказаны.
70% шероховатых областей формирования контакта были предсказаны правильно, но относительная ориентация двух белков оказалась неверной. Когда медиана глубины выравнивания составляет менее примерно 30 последовательностей, точность прогнозов мультимеров Alphafold значительно снижается.
Как использовать предсказания Alphafold
Предсказанные модели от AlphaFold предлагаются в тех же форматах файлов и могут использоваться так же, как и экспериментальные структуры. Крайне важно учитывать оценки точности, предлагаемые моделью, чтобы предотвратить недоразумения.
Это особенно полезно для сложных структур, таких как переплетенные гомомеры или белки, которые сворачиваются только в присутствии
неизвестный лиганд.
Некоторые проблемы
Основной проблемой при использовании предсказанных структур является понимание динамики, селективности лиганда, контроля, аллостерии, посттрансляционных изменений и кинетики связывания без доступа к белкам и биофизическим данным.
Машинное обучение и исследования молекулярной динамики, основанные на физике, могут быть использованы для решения этой проблемы.
Эти исследования могут выиграть от специализированной и эффективной компьютерной архитектуры. Несмотря на то, что AlphaFold добилась огромных успехов в предсказании белковых структур, в области структурной биологии еще многое предстоит узнать, и предсказания AlphaFold являются лишь отправной точкой для будущих исследований.
Каковы другие замечательные инструменты?
РозаTTAFold
RoseTTAFold, созданный исследователями из Вашингтонского университета, также использует алгоритмы глубокого обучения для прогнозирования белковых структур, но также интегрирует новый подход, известный как «моделирование динамики торсионного угла», для улучшения предсказанных структур.
Этот метод дал обнадеживающие результаты и может быть полезен для преодоления ограничений существующих инструментов фолдинга белков искусственного интеллекта.
trРозетта
Другой инструмент, trRosetta, предсказывает свертывание белка с помощью нейронной сети обучены миллионам белковых последовательностей и структур.
Он также использует метод «моделирования на основе шаблонов» для создания более точных прогнозов путем сравнения целевого белка с сопоставимыми известными структурами.
Было продемонстрировано, что trRosetta способна предсказывать структуру крошечных белков и белковых комплексов.
DeepMetaPSICOV
DeepMetaPSICOV — еще один инструмент, ориентированный на прогнозирование карт контактов белков. Они используются в качестве руководства для прогнозирования свертывания белка. Оно использует глубокое обучение подходы к прогнозированию вероятности взаимодействия остатков внутри белка.
Впоследствии они используются для прогнозирования общей карты контактов. DeepMetaPSICOV продемонстрировал потенциал в предсказании белковых структур с большой точностью, даже когда предыдущие подходы потерпели неудачу.
Что день грядущий?
Будущее фолдинга белков искусственного интеллекта светлое. Алгоритмы, основанные на глубоком обучении, особенно AlphaFold2, в последнее время добились больших успехов в надежном прогнозировании белковых структур.
Это открытие может изменить разработку лекарств, позволив ученым лучше понять структуру и функцию белков, которые являются общими терапевтическими мишенями.
Тем не менее, такие проблемы, как прогнозирование белковых комплексов и определение реального функционального состояния ожидаемых структур, остаются. Необходимы дополнительные исследования для решения этих проблем и повышения точности и надежности алгоритмов сворачивания белков ИИ.
Тем не менее, потенциальные преимущества этой технологии огромны, и она может привести к производству более эффективных и точных лекарств.
Оставьте комментарий