O kas, jei galėtume panaudoti dirbtinį intelektą, kad atsakytume į vieną didžiausių gyvenimo paslapčių – baltymų lankstymą? Mokslininkai šiuo klausimu dirbo dešimtmečius.
Mašinos dabar gali nuostabiai tiksliai numatyti baltymų struktūras, naudodamos gilaus mokymosi modelius, keisdamos vaistų kūrimą, biotechnologijas ir mūsų žinias apie pagrindinius biologinius procesus.
Prisijunkite prie manęs ir tyrinėkite intriguojančią AI baltymų lankstymo sritį, kur pažangiausios technologijos susiduria su paties gyvenimo sudėtingumu.
Atskleidžiant baltymų lankstymo paslaptį
Baltymai veikia mūsų kūnuose kaip mažos mašinos, atliekančios tokias svarbias užduotis kaip maisto skaidymas ar deguonies transportavimas. Jie turi būti tinkamai sulankstyti, kad veiktų efektyviai, kaip ir raktas turi būti tinkamai nupjautas, kad tilptų į spyną. Kai tik susidaro baltymas, prasideda labai sudėtingas lankstymo procesas.
Baltymų lankstymas yra procesas, kurio metu ilgos aminorūgščių grandinės, baltymų statybiniai blokai, susilanksto į trimates struktūras, kurios diktuoja baltymo funkciją.
Apsvarstykite ilgą karoliukų eilutę, kuri turi būti užsakyta tikslios formos; tai atsitinka, kai baltymas susilanksto. Tačiau, skirtingai nei karoliukai, aminorūgštys turi unikalių savybių ir įvairiais būdais sąveikauja viena su kita, todėl baltymų lankstymas yra sudėtingas ir jautrus procesas.
Paveikslėlyje pavaizduotas žmogaus hemoglobinas, kuris yra gerai žinomas sulankstytas baltymas
Baltymai turi susilankstyti greitai ir tiksliai, antraip jie susilankstys ir bus su defektais. Tai gali sukelti tokias ligas kaip Alzheimerio ir Parkinsono liga. Temperatūra, slėgis ir kitų molekulių buvimas ląstelėje turi įtakos lankstymo procesui.
Po dešimtmečius trukusių tyrimų mokslininkai vis dar bando išsiaiškinti, kaip tiksliai susilanksto baltymai.
Laimei, dirbtinio intelekto pažanga gerina sektoriaus plėtrą. Naudodami mokslininkai gali tiksliau nei bet kada anksčiau numatyti baltymų struktūrą mašininio mokymosi algoritmai ištirti didžiulius duomenų kiekius.
Tai gali pakeisti vaistų kūrimą ir padidinti mūsų molekulines žinias apie ligą.
Ar mašinos gali veikti geriau?
Įprasti baltymų lankstymo būdai turi apribojimų
Mokslininkai dešimtmečius bandė išsiaiškinti baltymų lankstymą, tačiau dėl šio proceso sudėtingumo tai tapo sudėtinga tema.
Įprasti baltymų struktūros prognozavimo metodai naudoja eksperimentinių metodikų ir kompiuterinio modeliavimo derinį, tačiau visi šie metodai turi trūkumų.
Eksperimentiniai metodai, tokie kaip rentgeno kristalografija ir branduolinio magnetinio rezonanso (BMR), gali būti daug laiko ir brangūs. Be to, kompiuteriniai modeliai kartais remiasi paprastomis prielaidomis, kurios gali lemti klaidingas prognozes.
AI gali įveikti šias kliūtis
Laimei, dirbtinis intelektas yra naujas pažadas tiksliau ir efektyviau numatyti baltymų struktūrą. Mašininio mokymosi algoritmai gali ištirti didžiulius duomenų kiekius. Ir jie atskleidžia modelius, kurių žmonės praleistų.
Dėl to buvo sukurti nauji programinės įrangos įrankiai ir platformos, galinčios neprilygstamai tiksliai numatyti baltymų struktūrą.
Perspektyviausi baltymų struktūros prognozavimo mašininio mokymosi algoritmai
„Google“ sukurta AlphaFold sistema DeepMind komanda yra vienas iš perspektyviausių pažangų šioje srityje. Pastaraisiais metais ji padarė didelę pažangą naudodama gilaus mokymosi algoritmai numatyti baltymų struktūrą pagal jų aminorūgščių sekas.
Neuroniniai tinklai, paramos vektorių mašinos ir atsitiktiniai miškai yra vieni iš daugiau mašininio mokymosi metodų, kurie rodo pažadą numatyti baltymų struktūrą.
Šie algoritmai gali mokytis iš didžiulių duomenų rinkinių. Ir jie gali numatyti sąsajas tarp skirtingų aminorūgščių. Taigi, pažiūrėkime, kaip tai veikia.
Bendros evoliucinės analizės ir pirmoji „AlphaFold“ karta
Sėkmė „AlfaFold“ sukurtas remiantis giluminio neuroninio tinklo modeliu, kuris buvo sukurtas naudojant bendros evoliucijos analizę. Bendros evoliucijos koncepcija teigia, kad jei dvi baltymo aminorūgštys sąveikauja viena su kita, jos vystysis kartu, kad išlaikytų savo funkcinį ryšį.
Lyginant daugelio panašių baltymų aminorūgščių sekas, tyrėjai gali nustatyti, kurios aminorūgščių poros gali susilieti 3D struktūroje.
Šie duomenys yra pirmosios AlphaFold iteracijos pagrindas. Jis numato ilgį tarp aminorūgščių porų, taip pat jas jungiančių peptidinių ryšių kampus. Šis metodas pranoko visus ankstesnius metodus, skirtus prognozuoti baltymų struktūrą pagal seką, nors baltymų, neturinčių matomų šablonų, tikslumas vis dar buvo ribojamas.
AlphaFold 2: radikaliai nauja metodika
AlphaFold2 yra DeepMind sukurta kompiuterinė programinė įranga, kuri naudoja baltymo aminorūgščių seką, kad nuspėtų 3D baltymo struktūrą.
Tai svarbu, nes baltymo struktūra lemia, kaip jis veikia, o jo funkcijos supratimas gali padėti mokslininkams sukurti vaistus, skirtus baltymui.
AlphaFold2 neuroninis tinklas kaip įvestį gauna baltymo aminorūgščių seką, taip pat informaciją apie tai, kaip ši seka palyginama su kitomis duomenų bazės sekomis (tai vadinama „sekos derinimu“).
Neuroninis tinklas, remdamasis šia įvestimi, numato baltymo 3D struktūrą.
Kuo jis skiriasi nuo AlphaFold2?
Priešingai nei kiti metodai, AlphaFold2 numato tikrąją 3D baltymo struktūrą, o ne tik atskyrimą tarp aminorūgščių porų arba kampus tarp jas jungiančių ryšių (kaip darė ankstesni algoritmai).
Kad neuroninis tinklas galėtų iš karto numatyti visą struktūrą, struktūra yra užkoduota nuo galo iki galo.
Kita svarbi AlphaFold2 savybė yra ta, kad ji siūlo įvertinimą, kiek ji pasitiki savo prognoze. Tai pateikiama kaip numatomos struktūros spalvų kodavimas, raudona reiškia didelį patikimumą, o mėlyna - mažą patikimumą.
Tai naudinga, nes informuoja mokslininkus apie prognozės stabilumą.
Kelių sekų kombinuotos struktūros numatymas
Naujausias Alphafold2 išplėtimas, žinomas kaip Alphafold Multimer, prognozuoja kelių sekų kombinuotą struktūrą. Jis vis dar turi didelį klaidų skaičių, net jei jis veikia daug geriau nei ankstesni metodai. Tik % 25 iš 4500 baltymų kompleksų buvo sėkmingai numatyti.
70% neapdorotų kontaktų formavimo sričių buvo teisingai prognozuota, tačiau santykinė dviejų baltymų orientacija buvo neteisinga. Kai vidutinis derinimo gylis yra mažesnis nei maždaug 30 sekų, Alphafold multimero prognozių tikslumas žymiai sumažėja.
Kaip naudoti Alphafold prognozes
Numatyti AlphaFold modeliai siūlomi tais pačiais failų formatais ir gali būti naudojami taip pat, kaip ir eksperimentinės struktūros. Siekiant išvengti nesusipratimų, labai svarbu atsižvelgti į modelio tikslumo įvertinimus.
Tai ypač naudinga sudėtingoms struktūroms, tokioms kaip susipynę homomerai arba baltymai, kurie susilanksto tik esant
nežinomas ligandas.
Kai kurie iššūkiai
Pagrindinė problema naudojant numatomas struktūras yra suprasti dinamiką, ligandų selektyvumą, kontrolę, allosteriją, potransliacinius pokyčius ir surišimo kinetiką be prieigos prie baltymų ir biofizinių duomenų.
Mašininis mokymasis ir fizikos pagrindu atliekami molekulinės dinamikos tyrimai gali būti naudojami šiai problemai išspręsti.
Šiems tyrimams gali būti naudinga specializuota ir efektyvi kompiuterių architektūra. Nors AlphaFold padarė didžiulę pažangą numatant baltymų struktūras, struktūrinės biologijos srityje dar reikia daug ko išmokti, o AlphaFold prognozės yra tik išeities taškas būsimiems tyrimams.
Kokie yra kiti puikūs įrankiai?
RoseTTAFold
Vašingtono universiteto mokslininkų sukurta RoseTTAFold taip pat naudoja gilaus mokymosi algoritmus baltymų struktūroms prognozuoti, tačiau taip pat integruoja naują metodą, vadinamą „sukimo kampo dinamikos modeliavimu“, kad pagerintų numatomas struktūras.
Šis metodas davė vilčių teikiančių rezultatų ir gali būti naudingas siekiant įveikti esamų AI baltymų lankstymo įrankių apribojimus.
trRosetta
Kitas įrankis, trRosetta, numato baltymų sulankstymą, naudodamas a neuroninis tinklas išmoko milijonus baltymų sekų ir struktūrų.
Jis taip pat naudoja „šablonu pagrįsto modeliavimo“ metodą, kad būtų sukurtos tikslesnės prognozės, lyginant tikslinį baltymą su panašiomis žinomomis struktūromis.
Buvo įrodyta, kad trRosetta gali numatyti mažyčių baltymų ir baltymų kompleksų struktūras.
DeepMetaPSICOV
DeepMetaPSICOV yra dar vienas įrankis, skirtas baltymų kontaktinių žemėlapių numatymui. Jie naudojami kaip vadovas prognozuojant baltymų sulankstymą. Tai naudoja gilus mokymasis metodai prognozuoti likučių sąveikos baltyme tikimybę.
Vėliau jie naudojami bendram kontaktų žemėlapiui prognozuoti. DeepMetaPSICOV parodė potencialą labai tiksliai numatyti baltymų struktūras, net jei ankstesni metodai nepavyko.
Ką laiko ateitis?
AI baltymų lankstymo ateitis yra šviesi. Giluminiu mokymusi pagrįsti algoritmai, ypač AlphaFold2, pastaruoju metu padarė didelę pažangą patikimai prognozuodami baltymų struktūras.
Ši išvada gali pakeisti vaistų kūrimą, leisdama mokslininkams geriau suprasti baltymų, kurie yra įprasti gydymo tikslai, struktūrą ir funkciją.
Nepaisant to, išlieka tokios problemos kaip baltymų kompleksų prognozavimas ir tikrosios numatomų struktūrų funkcinės būklės nustatymas. Norint išspręsti šias problemas ir padidinti AI baltymų lankstymo algoritmų tikslumą ir patikimumą, reikia atlikti daugiau tyrimų.
Tačiau galima šios technologijos nauda yra didžiulė ir ji gali paskatinti veiksmingesnių ir tikslesnių vaistų gamybą.
Palikti atsakymą