Mitä jos voisimme käyttää tekoälyä vastataksemme yhteen elämän suurimmista mysteereistä – proteiinien laskostumisesta? Tiedemiehet ovat työstäneet tätä vuosikymmeniä.
Koneet voivat nyt ennustaa proteiinirakenteita hämmästyttävällä tarkkuudella käyttämällä syväoppimismalleja, muuttamalla lääkekehitystä, biotekniikkaa ja tietämyksemme biologisista perusprosesseista.
Liity kanssani tutkimaan tekoälyproteiinien taittamisen kiehtovaa maailmaa, jossa huipputeknologia törmää itse elämän monimutkaisuuteen.
Proteiinin laskostumisen mysteerin selvittäminen
Proteiinit toimivat kehossamme kuin pieniä koneita suorittaessaan tärkeitä tehtäviä, kuten ruoan hajottamista tai hapen kuljettamista. Ne on taitettava oikein, jotta ne toimisivat tehokkaasti, aivan kuten avain on leikattava oikein, jotta ne mahtuvat lukkoon. Heti kun proteiini on luotu, alkaa hyvin monimutkainen laskostusprosessi.
Proteiinin laskostuminen on prosessi, jossa pitkät aminohappoketjut, proteiinin rakennuspalikoita, laskostuvat kolmiulotteisiksi rakenteiksi, jotka määräävät proteiinin toiminnan.
Harkitse pitkää helminauhaa, joka on tilattava tarkkaan muotoon; näin tapahtuu, kun proteiini laskostuu. Silti, toisin kuin helmillä, aminohapoilla on ainutlaatuisia ominaisuuksia ja ne ovat vuorovaikutuksessa toistensa kanssa eri tavoin, mikä tekee proteiinien laskostumisesta monimutkaisen ja herkän prosessin.
Tässä oleva kuva edustaa ihmisen hemoglobiinia, joka on hyvin tunnettu laskostunut proteiini
Proteiinien tulee laskostua nopeasti ja tarkasti, muuten ne laskostuvat väärin ja ovat viallisia. Se voi johtaa sairauksiin, kuten Alzheimerin ja Parkinsonin tautiin. Lämpötila, paine ja muiden molekyylien läsnäolo solussa vaikuttavat kaikki laskostumisprosessiin.
Vuosikymmeniä kestäneen tutkimuksen jälkeen tutkijat yrittävät edelleen selvittää, kuinka proteiinit laskostuvat.
Onneksi tekoälyn kehitys parantaa alan kehitystä. Tutkijat voivat ennakoida proteiinien rakenteen entistä tarkemmin käyttämällä koneoppimisalgoritmit tutkia valtavia tietomääriä.
Tämä voi muuttaa lääkekehitystä ja lisätä molekyylitietoamme sairaudesta.
Voivatko koneet toimia paremmin?
Perinteisillä proteiinin taittotekniikoilla on rajoituksia
Tiedemiehet ovat yrittäneet selvittää proteiinien laskostumista vuosikymmeniä, mutta prosessin monimutkaisuus on tehnyt tästä haastavan aiheen.
Perinteiset proteiinirakenteen ennustusmenetelmät käyttävät kokeellisten menetelmien ja tietokonemallinnuksen yhdistelmää, mutta näillä menetelmillä kaikilla on haittoja.
Kokeelliset tekniikat, kuten röntgenkristallografia ja ydinmagneettinen resonanssi (NMR), voivat olla aikaa vieviä ja kalliita. Ja tietokonemallit luottavat joskus yksinkertaisiin oletuksiin, jotka voivat johtaa virheellisiin ennusteisiin.
Tekoäly voi voittaa nämä esteet
Onneksi, tekoäly tarjoaa uuden lupauksen tarkemmalle ja tehokkaammalle proteiinirakenteen ennustamiselle. Koneoppimisalgoritmit voivat tutkia valtavia tietomääriä. Ja he paljastavat malleja, joita ihmiset kaipaavat.
Tämä on johtanut uusien ohjelmistotyökalujen ja -alustojen luomiseen, jotka pystyvät ennustamaan proteiinin rakenteen vertaansa vailla olevalla tarkkuudella.
Lupaavimmat koneoppimisalgoritmit proteiinirakenteen ennustamiseen
Googlen rakentama AlphaFold-järjestelmä Deepmind joukkue on yksi lupaavimpia edistysaskeleita tällä alalla. Se on edistynyt huomattavasti viime vuosina käyttämällä syvät oppimisalgoritmit ennustaa proteiinien rakennetta niiden aminohapposekvenssien perusteella.
Neuroverkot, tukivektorikoneet ja satunnaiset metsät ovat muita koneoppimismenetelmiä, jotka lupaavat ennustaa proteiinin rakennetta.
Nämä algoritmit voivat oppia valtavista tietojoukoista. Ja he voivat ennakoida korrelaatioita eri aminohappojen välillä. Joten katsotaan kuinka se toimii.
Evoluutioanalyysit ja ensimmäinen AlphaFold-sukupolvi
Menestys AlphaFold on rakennettu syvälle hermoverkkomallille, joka on kehitetty hyödyntäen koevoluutioanalyysiä. Yhteisevoluution käsite sanoo, että jos kaksi proteiinin aminohappoa ovat vuorovaikutuksessa toistensa kanssa, ne kehittyvät yhdessä säilyttääkseen toiminnallisen linkin.
Tutkijat voivat havaita, mitkä aminohappoparit ovat todennäköisesti kosketuksissa 3D-rakenteessa vertaamalla useiden samankaltaisten proteiinien aminohapposekvenssejä.
Nämä tiedot toimivat perustana AlphaFoldin ensimmäiselle iteraatiolle. Se ennustaa aminohappoparien väliset pituudet sekä niitä yhdistävien peptidisidosten kulmat. Tämä menetelmä ylitti kaikki aiemmat lähestymistavat proteiinirakenteen ennustamiseen sekvenssin perusteella, vaikka tarkkuus oli edelleen rajoitettu proteiineille, joissa ei ollut näkyviä templaatteja.
AlphaFold 2: radikaalisti uusi metodologia
AlphaFold2 on DeepMindin kehittämä tietokoneohjelmisto, joka ennustaa proteiinin 3D-rakenteen proteiinin aminohapposekvenssin avulla.
Tämä on merkittävää, koska proteiinin rakenne sanelee sen toiminnan, ja sen toiminnan ymmärtäminen voi auttaa tutkijoita kehittämään lääkkeitä, jotka kohdistuvat proteiiniin.
AlphaFold2-hermoverkko vastaanottaa syötteenä proteiinin aminohapposekvenssin sekä yksityiskohtia siitä, kuinka tätä sekvenssiä verrataan muihin tietokannan sekvensseihin (tätä kutsutaan "sekvenssikohdistusksi").
Hermoverkko tekee ennusteen proteiinin 3D-rakenteesta tämän syötteen perusteella.
Mikä erottaa sen AlphaFold2:sta?
Toisin kuin muut lähestymistavat, AlphaFold2 ennustaa proteiinin todellisen 3D-rakenteen eikä pelkästään aminohappoparien välistä eroa tai niitä yhdistävien sidosten välisiä kulmia (kuten aikaisemmat algoritmit tekivät).
Jotta hermoverkko voisi ennakoida koko rakenteen kerralla, rakenne on koodattu päästä päähän.
Toinen AlphaFold2:n keskeinen ominaisuus on, että se tarjoaa arvion siitä, kuinka varma se on ennusteessaan. Tämä esitetään värikoodauksena odotetussa rakenteessa, jossa punainen edustaa suurta luottamusta ja sininen viittaa alhaiseen luotettavuuteen.
Tämä on hyödyllistä, koska se kertoo tutkijoille ennusteen vakaudesta.
Useiden sekvenssien yhdistetyn rakenteen ennustaminen
Alphafold2:n uusin laajennus, joka tunnetaan nimellä Alphafold Multimer, ennustaa useiden sekvenssien yhdistetyn rakenteen. Sillä on edelleen korkea virheprosentti, vaikka se toimii paljon paremmin kuin aiemmat tekniikat. Vain 25 % 4500 proteiinikompleksista ennustettiin onnistuneesti.
70 % kosketuksen muodostumisen karkeista alueista ennustettiin oikein, mutta näiden kahden proteiinin suhteellinen orientaatio oli väärä. Kun keskimääräinen kohdistussyvyys on alle noin 30 sekvenssiä, Alphafold-multimeeriennusteiden tarkkuus heikkenee merkittävästi.
Alphafold-ennusteiden käyttäminen
AlphaFoldin ennustetut mallit tarjotaan samoissa tiedostomuodoissa ja niitä voidaan käyttää samalla tavalla kuin kokeellisia rakenteita. Tärkeää on ottaa huomioon mallin mukana tarjotut tarkkuusarviot väärinkäsitysten välttämiseksi.
Se on erityisen hyödyllinen monimutkaisille rakenteille, kuten yhteenkudotuille homomeereille tai proteiineille, jotka laskostuvat vain
tuntematon ligandi.
Jotkut haasteet
Suurin ongelma ennustettujen rakenteiden käytössä on dynamiikan, ligandiselektiivisyyden, kontrollin, allosterian, translaation jälkeisten muutosten ja sitoutumisen kinetiikan ymmärtäminen ilman pääsyä proteiini- ja biofysikaalisiin tietoihin.
Koneen oppiminen ja fysiikkaan perustuvaa molekyylidynamiikan tutkimusta voidaan hyödyntää tämän ongelman ratkaisemiseksi.
Nämä tutkimukset voivat hyötyä erikoistuneesta ja tehokkaasta tietokonearkkitehtuurista. Vaikka AlphaFold on saavuttanut valtavia edistysaskeleita proteiinirakenteiden ennustamisessa, rakennebiologian alalla on vielä paljon opittavaa, ja AlphaFold-ennusteet ovat vain lähtökohta tulevalle tutkimukselle.
Mitä muita merkittäviä työkaluja ovat?
RuusuTTAFold
Washingtonin yliopiston tutkijoiden luoma RoseTTAFold käyttää myös syväoppimisalgoritmeja ennustamaan proteiinirakenteita, mutta se integroi myös uudenlaisen lähestymistavan, joka tunnetaan nimellä "vääntökulmadynamiikan simulaatiot" ennustettujen rakenteiden parantamiseksi.
Tämä menetelmä on tuottanut rohkaisevia tuloksia, ja se voi olla hyödyllinen olemassa olevien tekoälyproteiinien taittotyökalujen rajoitusten voittamiseksi.
trRosetta
Toinen työkalu, trRosetta, ennustaa proteiinin laskostumista käyttämällä a neuroverkkomallien koulutettu miljooniin proteiinisekvensseihin ja rakenteisiin.
Se käyttää myös "mallipohjaista mallinnus" -tekniikkaa luodakseen tarkempia ennusteita vertaamalla kohdeproteiinia vastaaviin tunnettuihin rakenteisiin.
On osoitettu, että trRosetta pystyy ennustamaan pienten proteiinien ja proteiinikompleksien rakenteita.
DeepMetaPSICOV
DeepMetaPSICOV on toinen työkalu, joka keskittyy proteiinikontaktikarttojen ennustamiseen. Näitä käytetään oppaana ennustamaan proteiinin laskostumista. Se käyttää syvä oppiminen lähestymistapoja jäämien vuorovaikutusten todennäköisyyden ennustamiseksi proteiinin sisällä.
Näitä käytetään myöhemmin yleisen kontaktikartan ennustamiseen. DeepMetaPSICOV on osoittanut potentiaalia ennustaa proteiinirakenteita erittäin tarkasti, vaikka aiemmat lähestymistavat ovat epäonnistuneet.
Mitä tulevaisuus pitää?
Tekoälyproteiinin taittamisen tulevaisuus on valoisa. Syväoppimiseen perustuvat algoritmit, erityisesti AlphaFold2, ovat viime aikoina edistyneet merkittävästi proteiinirakenteiden luotettavassa ennustamisessa.
Tämä löydös voi muuttaa lääkekehitystä antamalla tutkijoille mahdollisuuden ymmärtää paremmin proteiinien rakennetta ja toimintaa, jotka ovat yleisiä terapeuttisia kohteita.
Siitä huolimatta ongelmia, kuten proteiinikompleksien ennustaminen ja odotettujen rakenteiden todellisen toiminnallisen tilan havaitseminen, on edelleen olemassa. Lisää tutkimusta tarvitaan näiden ongelmien ratkaisemiseksi ja tekoälyproteiinien taittoalgoritmien tarkkuuden ja luotettavuuden lisäämiseksi.
Tämän tekniikan mahdolliset hyödyt ovat kuitenkin valtavat, ja se voi johtaa tehokkaampien ja tarkempien lääkkeiden tuotantoon.
Jätä vastaus