Mis siis, kui saaksime tehisintellekti abil vastata ühele elu suurimale mõistatusele – valkude voltimisele? Teadlased on selle kallal aastakümneid töötanud.
Masinad suudavad nüüd ennustada valkude struktuure hämmastava täpsusega, kasutades sügavaid õppimismudeleid, muutes ravimiarendust, biotehnoloogiat ja meie teadmisi fundamentaalsetest bioloogilistest protsessidest.
Liituge minuga ja uurige tehisintellekti valkude voltimise intrigeerivat valdkonda, kus tipptehnoloogia põrkub kokku elu enda keerukusega.
Valkude voltimise saladuse lahtiharutamine
Valgud töötavad meie kehas nagu väikesed masinad, et täita olulisi ülesandeid, nagu toidu lagundamine või hapniku transportimine. Need peavad olema korralikult kokku pandud, et need tõhusalt toimiksid, täpselt nagu võti tuleb õigesti lõigata, et see luku sisse mahuks. Niipea kui valk on loodud, algab väga keeruline voltimisprotsess.
Valgu voltimine on protsess, mille käigus pikad aminohapete ahelad, valgu ehitusplokid, volditakse kolmemõõtmelisteks struktuurideks, mis määravad valgu funktsiooni.
Kaaluge pikka helmeste nööri, mis tuleb tellida täpsesse vormi; see juhtub siis, kui valk voldib. Kuid erinevalt helmestest on aminohapetel ainulaadsed omadused ja nad interakteeruvad üksteisega mitmel viisil, muutes valkude voltimise keeruliseks ja tundlikuks protsessiks.
Siin olev pilt kujutab inimese hemoglobiini, mis on hästi tuntud volditud valk
Valgud peavad kiiresti ja täpselt voltima, vastasel juhul volditakse valesti ja muutuvad defektsed. See võib põhjustada selliseid haigusi nagu Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi. Temperatuur, rõhk ja teiste molekulide olemasolu rakus avaldavad mõju voltimisprotsessile.
Pärast aastakümneid kestnud uurimistööd püüavad teadlased ikka veel välja selgitada, kuidas valgud täpselt kokku voldivad.
Õnneks parandavad tehisintellekti edusammud selle sektori arengut. Teadlased saavad selle abil valkude struktuuri ette näha täpsemalt kui kunagi varem masinõppe algoritmid tohutute andmemahtude uurimiseks.
See võib muuta ravimite väljatöötamist ja suurendada meie molekulaarseid teadmisi haiguse kohta.
Kas masinad võivad paremini töötada?
Tavapärastel valgu voltimise tehnikatel on piirangud
Teadlased on aastakümneid püüdnud välja selgitada valkude voltimist, kuid protsessi keerukus on muutnud selle keeruliseks teemaks.
Tavalised valgu struktuuri ennustamise lähenemisviisid kasutavad eksperimentaalsete metoodikate ja arvutimodelleerimise kombinatsiooni, kuid kõigil neil meetoditel on puudusi.
Eksperimentaalsed meetodid nagu röntgenkristallograafia ja tuumamagnetresonants (NMR) võivad olla aeganõudvad ja kulukad. Ja arvutimudelid tuginevad mõnikord lihtsatele eeldustele, mis võivad viia ekslike ennustusteni.
AI suudab need takistused ületada
Õnneks tehisintellekti pakub värsket lubadust valkude struktuuri täpsemaks ja tõhusamaks ennustamiseks. Masinõppe algoritmid võivad uurida tohutuid andmemahtusid. Ja nad avastavad mustreid, millest inimesed puudust tunneksid.
Selle tulemusena on loodud uued tarkvaratööriistad ja platvormid, mis suudavad ennustada valgu struktuuri enneolematu täpsusega.
Kõige lootustandvamad masinõppe algoritmid valgu struktuuri ennustamiseks
Google'i loodud AlphaFoldi süsteem Deepmind meeskond on selles valdkonnas üks paljutõotavamaid edusamme. Viimastel aastatel on see kasutamisega saavutanud suuri edusamme süvaõppe algoritmid et ennustada valkude struktuuri nende aminohappejärjestuste põhjal.
Närvivõrgud, tugivektori masinad ja juhuslikud metsad on masinõppemeetodite hulgas, mis näitavad lubadust valgu struktuuri ennustamiseks.
Need algoritmid võivad õppida tohututest andmekogumitest. Ja nad suudavad ette näha seoseid erinevate aminohapete vahel. Niisiis, vaatame, kuidas see töötab.
Kaasevolutsioonilised analüüsid ja esimene AlphaFoldi põlvkond
Edu AlfaFold on üles ehitatud sügavale närvivõrgu mudelile, mis töötati välja kaasevolutsioonilise analüüsi abil. Kaasevolutsiooni kontseptsioon väidab, et kui valgu kaks aminohapet interakteeruvad üksteisega, arenevad nad koos, et säilitada oma funktsionaalne side.
Teadlased saavad tuvastada, millised aminohapepaarid on 3D-struktuuris tõenäoliselt kontaktis, võrreldes paljude sarnaste valkude aminohappejärjestusi.
Need andmed on aluseks AlphaFoldi esimesele iteratsioonile. See ennustab aminohappepaaride vahelisi pikkusi ja neid ühendavate peptiidsidemete nurki. See meetod ületas kõik varasemad lähenemisviisid valgu struktuuri ennustamiseks järjestuse põhjal, kuigi täpsus oli endiselt piiratud valkude puhul, millel polnud nähtavaid malle.
AlphaFold 2: radikaalselt uus metoodika
AlphaFold2 on DeepMindi loodud arvutitarkvara, mis kasutab valgu aminohappejärjestust, et ennustada valgu 3D-struktuuri.
See on oluline, kuna valgu struktuur määrab, kuidas see toimib, ja selle funktsiooni mõistmine võib aidata teadlastel välja töötada ravimeid, mis on suunatud valgule.
AlphaFold2 närvivõrk saab sisendiks nii valgu aminohappejärjestuse kui ka üksikasjad selle järjestuse võrdlemise kohta andmebaasi teiste järjestustega (seda nimetatakse "järjestuse joondamiseks").
Närvivõrk teeb selle sisendi põhjal ennustuse valgu 3D-struktuuri kohta.
Mis eristab seda AlphaFold2-st?
Erinevalt teistest lähenemisviisidest ennustab AlphaFold2 valgu tegelikku 3D-struktuuri, mitte ainult aminohapete paaride vahelist eraldamist või neid ühendavate sidemete vahelisi nurki (nagu varasemad algoritmid tegid).
Selleks, et närvivõrk saaks kogu struktuuri korraga ette näha, kodeeritakse struktuur otsast lõpuni.
AlphaFold2 teine põhiomadus on see, et see annab hinnangu selle kohta, kui kindel ta oma prognoosis on. See on esitatud eeldatava struktuuri värvikoodina, kusjuures punane tähistab suurt usaldusväärsust ja sinine viitab madalale usaldusväärsusele.
See on kasulik, kuna teavitab teadlasi ennustuse stabiilsusest.
Mitme järjestuse kombineeritud struktuuri ennustamine
Alphafold2 uusim laiendus, tuntud kui Alphafold Multimer, ennustab mitme jada kombineeritud struktuuri. Sellel on endiselt kõrge veamäär, isegi kui see toimib palju paremini kui varasemad tehnikad. Vaid 25% 4500 valgukompleksist ennustati edukalt.
70% kontakti moodustumise töötlemata piirkondadest ennustati õigesti, kuid kahe valgu suhteline orientatsioon oli vale. Kui keskmine joondussügavus on väiksem kui ligikaudu 30 järjestust, väheneb Alphafoldi multimeeri ennustuste täpsus märkimisväärselt.
Kuidas kasutada alfafoldi ennustusi
AlphaFoldi prognoositavaid mudeleid pakutakse samades failivormingutes ja neid saab kasutada samal viisil kui eksperimentaalseid struktuure. Arusaamatuste vältimiseks on ülioluline võtta arvesse mudeliga pakutavaid täpsushinnanguid.
See on eriti kasulik keeruliste struktuuride puhul, nagu põimunud homomeerid või valgud, mis voldivad kokku ainult elemendi juuresolekul.
tundmatu ligand.
Mõned väljakutsed
Peamine probleem ennustatud struktuuride kasutamisel on dünaamika, ligandi selektiivsuse, kontrolli, allosteeria, translatsioonijärgsete muutuste ja seondumise kineetika mõistmine ilma juurdepääsuta valkudele ja biofüüsikalistele andmetele.
Masinõpe ja selle probleemi lahendamiseks saab kasutada füüsikal põhinevaid molekulaardünaamika uuringuid.
Need uuringud võivad kasu saada spetsiaalsest ja tõhusast arvutiarhitektuurist. Kuigi AlphaFold on saavutanud tohutuid edusamme valgustruktuuride ennustamisel, on struktuuribioloogia valdkonnas veel palju õppida ja AlphaFoldi ennustused on tulevaste uuringute lähtepunktiks.
Mis on muud tähelepanuväärsed tööriistad?
RoseTTAFold
Washingtoni ülikooli teadlaste loodud RoseTTAFold kasutab samuti valgustruktuuride ennustamiseks sügavaid õppimisalgoritme, kuid integreerib prognoositud struktuuride parandamiseks ka uudse lähenemisviisi, mida tuntakse kui "torsioonnurga dünaamika simulatsioonid".
See meetod on andnud julgustavaid tulemusi ja võib olla kasulik olemasolevate AI valgu voltimisvahendite piirangute ületamiseks.
trRosetta
Teine tööriist, trRosetta, ennustab valkude voltimist, kasutades a Närvivõrgus õppinud miljonite valgujärjestuste ja struktuuride kohta.
Samuti kasutab see "mallipõhise modelleerimise" tehnikat, et luua täpsemaid ennustusi, võrreldes sihtvalku võrreldavate teadaolevate struktuuridega.
On näidatud, et trRosetta on võimeline ennustama pisikeste valkude ja valgukomplekside struktuure.
DeepMetaPSICOV
DeepMetaPSICOV on veel üks tööriist, mis keskendub valkude kontaktkaartide ennustamisele. Neid kasutatakse valgu voltimise ennustamiseks. See kasutab sügav õpe lähenemisviise jääkide interaktsioonide tõenäosuse prognoosimiseks valgu sees.
Neid kasutatakse seejärel üldise kontaktkaardi prognoosimiseks. DeepMetaPSICOV on näidanud potentsiaali valgu struktuuride ennustamisel suure täpsusega, isegi kui varasemad lähenemisviisid on ebaõnnestunud.
Mida hoiab tulevik?
AI-valgu voltimise tulevik on helge. Sügaval õppimisel põhinevad algoritmid, eriti AlphaFold2, on hiljuti teinud suuri edusamme valkude struktuuride usaldusväärsel ennustamisel.
See leid võib muuta ravimite väljatöötamist, võimaldades teadlastel paremini mõista valkude struktuuri ja funktsiooni, mis on tavalised terapeutilised sihtmärgid.
Sellegipoolest jäävad alles sellised probleemid nagu valgukomplekside prognoosimine ja eeldatavate struktuuride tegeliku funktsionaalse seisundi tuvastamine. Nende probleemide lahendamiseks ja tehisintellekti valgu voltimisalgoritmide täpsuse ja usaldusväärsuse suurendamiseks on vaja rohkem uuringuid.
Selle tehnoloogia potentsiaalsed eelised on aga tohutud ning see võib viia tõhusamate ja täpsemate ravimite tootmiseni.
Jäta vastus