Што, калі б мы маглі выкарыстаць штучны інтэлект, каб адказаць на адну з самых вялікіх загадак жыцця - згортванне бялку? Над гэтым навукоўцы працавалі дзесяцігоддзямі.
Цяпер машыны могуць прадказваць структуры бялку з дзіўнай дакладнасцю, выкарыстоўваючы мадэлі глыбокага навучання, змяняючы распрацоўку лекаў, біятэхналогіі і нашы веды аб фундаментальных біялагічных працэсах.
Далучайцеся да мяне ў даследаванні інтрыгуючага царства згортвання бялку AI, дзе перадавыя тэхналогіі сутыкаюцца са складанасцю самога жыцця.
Разгадка таямніцы згортвання бялку
Вавёркі працуюць у нашым целе як маленькія машыны для выканання такіх важных задач, як расшчапленне ежы або транспарт кіслароду. Іх трэба правільна скласці, каб эфектыўна функцыянаваць, гэтак жа, як ключ павінен быць правільна абрэзаны, каб усталяваць яго ў замку. Як толькі бялок ствараецца, пачынаецца вельмі складаны працэс згортвання.
Згортванне бялку - гэта працэс, пры якім доўгія ланцужкі амінакіслот, будаўнічых блокаў бялку, складаюцца ў трохмерныя структуры, якія вызначаюць функцыю бялку.
Уявіце сабе доўгую ланцужок пацерак, якія трэба замовіць у дакладную форму; гэта тое, што адбываецца, калі бялок складваецца. Тым не менш, у адрозненне ад шарыкаў, амінакіслоты маюць унікальныя характарыстыкі і ўзаемадзейнічаюць адна з адной рознымі спосабамі, што робіць згортванне бялку складаным і адчувальным працэсам.
На малюнку прадстаўлены чалавечы гемаглабін, які з'яўляецца добра вядомым згорнутым бялком
Вавёркі павінны згортвацца хутка і дакладна, інакш яны стануць няправільна згорнутымі і дэфектнымі. Гэта можа прывесці да такіх захворванняў, як хвароба Альцгеймера і Паркінсана. Тэмпература, ціск і прысутнасць іншых малекул у клетцы ўплываюць на працэс згортвання.
Пасля дзесяцігоддзяў даследаванняў навукоўцы ўсё яшчэ спрабуюць высветліць, як менавіта згортваюцца вавёркі.
На шчасце, прагрэс у галіне штучнага інтэлекту спрыяе развіццю сектара. Навукоўцы могуць прадбачыць структуру бялкоў больш дакладна, чым калі-небудзь раней, выкарыстоўваючы алгарытмы машыннага навучання каб вывучыць велізарныя аб'ёмы дадзеных.
Гэта можа змяніць распрацоўку лекаў і павялічыць нашы малекулярныя веды пра хваробу.
Ці могуць машыны працаваць лепш?
Звычайныя метады згортвання бялку маюць абмежаванні
Навукоўцы дзесяцігоддзямі спрабавалі высветліць згортванне бялкоў, але складанасць працэсу зрабіла гэта складанай тэмай.
Традыцыйныя падыходы да прагназавання структуры бялку выкарыстоўваюць камбінацыю эксперыментальных метадалогій і камп'ютэрнага мадэлявання, аднак усе гэтыя метады маюць недахопы.
Такія эксперыментальныя метады, як рэнтгенаўская крышталаграфія і ядзерна-магнітны рэзананс (ЯМР), могуць заняць шмат часу і быць дарагімі. Акрамя таго, камп'ютэрныя мадэлі часам абапіраюцца на простыя здагадкі, якія могуць прывесці да памылковых прагнозаў.
ШІ можа пераадолець гэтыя перашкоды
На шчасце, штучны інтэлект дае новае абяцанне больш дакладнага і эфектыўнага прагназавання структуры бялку. Алгарытмы машыннага навучання могуць даследаваць велізарныя аб'ёмы даных. І яны выяўляюць заканамернасці, якія людзі прапусцяць.
Гэта прывяло да стварэння новых праграмных інструментаў і платформаў, здольных прагназаваць структуру бялку з беспрэцэдэнтнай дакладнасцю.
Найбольш перспектыўныя алгарытмы машыннага навучання для прагназавання структуры бялку
Сістэма AlphaFold, створаная Google Deepmind team з'яўляецца адным з найбольш перспектыўных дасягненняў у гэтай галіне. За апошнія гады ён дасягнуў вялікага прагрэсу дзякуючы выкарыстанню алгарытмы глыбокага навучання прадказваць структуру бялкоў на аснове іх амінакіслотных паслядоўнасцей.
Нейронныя сеткі, машыны з апорнымі вектарамі і выпадковыя лясы - гэта некаторыя метады машыннага навучання, якія перспектыўныя для прагназавання структуры бялку.
Гэтыя алгарытмы могуць вучыцца на велізарных наборах даных. І яны могуць прадбачыць карэляцыі паміж рознымі амінакіслотамі. Такім чынам, давайце паглядзім, як гэта працуе.
Каэвалюцыйны аналіз і першае пакаленне AlphaFold
Поспех AlphaFold пабудаваны на мадэлі глыбокай нейронавай сеткі, якая была распрацавана з выкарыстаннем сумеснага эвалюцыйнага аналізу. Канцэпцыя сумеснай эвалюцыі сцвярджае, што калі дзве амінакіслоты ў бялку ўзаемадзейнічаюць адна з адной, яны будуць развівацца разам, каб захаваць сваю функцыянальную сувязь.
Даследчыкі могуць выявіць, якія пары амінакіслот, верагодна, будуць у кантакце ў 3D-структуры, параўноўваючы паслядоўнасці амінакіслот шматлікіх падобных бялкоў.
Гэтыя даныя служаць асновай для першай ітэрацыі AlphaFold. Ён прадказвае даўжыню паміж парамі амінакіслот, а таксама вуглы пептыдных сувязяў, якія іх злучаюць. Гэты метад пераўзышоў усе папярэднія падыходы для прагназавання структуры бялку па паслядоўнасці, хоць дакладнасць па-ранейшаму была абмежаваная для бялкоў без відавочных шаблонаў.
AlphaFold 2: кардынальна новая метадалогія
AlphaFold2 - гэта камп'ютэрнае праграмнае забеспячэнне, створанае DeepMind, якое выкарыстоўвае паслядоўнасць амінакіслот бялку для прагназавання трохмернай структуры бялку.
Гэта важна, таму што структура бялку вызначае, як ён функцыянуе, і разуменне яго функцыі можа дапамагчы навукоўцам распрацаваць лекі, накіраваныя на бялок.
Нейронная сетка AlphaFold2 атрымлівае ў якасці ўваходных дадзеных паслядоўнасць амінакіслот бялку, а таксама падрабязную інфармацыю аб тым, як гэтая паслядоўнасць параўноўваецца з іншымі паслядоўнасцямі ў базе дадзеных (гэта называецца «выраўноўваннем паслядоўнасці»).
Нейронная сетка робіць прагноз адносна 3D-структуры бялку на аснове гэтых уводных дадзеных.
Што адрознівае яго ад AlphaFold2?
У адрозненне ад іншых падыходаў, AlphaFold2 прадказвае рэальную трохмерную структуру бялку, а не проста падзел паміж парамі амінакіслот або вуглы паміж сувязямі, якія іх злучаюць (як гэта рабілі папярэднія алгарытмы).
Для таго, каб нейронавая сетка магла прадбачыць поўную структуру адразу, структура кадуецца наскрозь.
Яшчэ адной ключавой характарыстыкай AlphaFold2 з'яўляецца тое, што ён прапануе ацэнку таго, наколькі ён упэўнены ў сваім прагнозе. Гэта прадстаўлена ў выглядзе каляровага кадавання на меркаванай структуры, прычым чырвоны колер азначае высокую ступень упэўненасці, а сіні - нізкую.
Гэта карысна, бо інфармуе навукоўцаў аб стабільнасці прагнозу.
Прагназаванне камбінаванай структуры некалькіх паслядоўнасцей
Апошняе пашырэнне Alphafold2, вядомае як Alphafold Multimer, прагназуе камбінаваную структуру некалькіх паслядоўнасцей. Ён па-ранейшаму мае высокі ўзровень памылак, нават калі ён працуе значна лепш, чым ранейшыя метады. Толькі %25 з 4500 бялковых комплексаў былі паспяхова прадказаны.
70% шурпатых абласцей фарміравання кантакту былі прадказаны правільна, але адносная арыентацыя двух бялкоў была няправільнай. Калі сярэдняя глыбіня выраўноўвання складае менш за прыкладна 30 паслядоўнасцей, дакладнасць прадказанняў мультымера Alphafold значна зніжаецца.
Як выкарыстоўваць альфакратныя прагнозы
Прадказаныя мадэлі ад AlphaFold прапануюцца ў тых жа фарматах файлаў і могуць выкарыстоўвацца гэтак жа, як і эксперыментальныя структуры. Вельмі важна прыняць да ўвагі ацэнкі дакладнасці, прапанаваныя з мадэллю, каб прадухіліць непаразуменні.
Гэта асабліва карысна для складаных структур, такіх як пераплеценыя гамамеры або вавёркі, якія згортваюцца толькі ў прысутнасці
невядомы лиганд.
Некаторыя выклікі
Асноўная праблема пры выкарыстанні прадказаных структур - разуменне дынамікі, селектыўнасці ліганда, кантролю, аластэрыі, посттрансляцыйных змен і кінетыкі звязвання без доступу да бялковых і біяфізічных дадзеных.
навучанне з дапамогай машыны і даследаванні малекулярнай дынамікі, заснаваныя на фізіцы, могуць быць выкарыстаны для пераадолення гэтай праблемы.
Гэтыя даследаванні могуць прынесці карысць ад спецыялізаванай і эфектыўнай камп'ютэрнай архітэктуры. Нягледзячы на тое, што AlphaFold дасягнуў велізарных поспехаў у прагназаванні бялковых структур, у галіне структурнай біялогіі трэба яшчэ шмат чаму навучыцца, і прагнозы AlphaFold з'яўляюцца толькі адпраўной кропкай для будучых даследаванняў.
Якія іншыя выдатныя інструменты?
RoseTTAFold
RoseTTAFold, створаны даследчыкамі Універсітэта Вашынгтона, таксама выкарыстоўвае алгарытмы глыбокага навучання для прагназавання бялковых структур, але ён таксама аб'ядноўвае новы падыход, вядомы як «мадэляванне дынамікі кута кручэння», каб палепшыць прагназаваныя структуры.
Гэты метад даў абнадзейлівыя вынікі і можа быць карысным для пераадолення абмежаванняў існуючых інструментаў для згортвання бялку AI.
trRosetta
Іншы інструмент, trRosetta, прадказвае згортванне бялку з дапамогай a нейронных сеткі навучаны мільёнам бялковых паслядоўнасцей і структур.
Ён таксама выкарыстоўвае метад мадэлявання на аснове шаблонаў для стварэння больш дакладных прагнозаў шляхам параўнання мэтавага бялку з параўнальнымі вядомымі структурамі.
Было прадэманстравана, што trRosetta здольны прадказваць структуры малюсенькіх бялкоў і бялковых комплексаў.
DeepMetaPSICOV
DeepMetaPSICOV - яшчэ адзін інструмент, які сканцэнтраваны на прагназаванні карт кантакту з бялком. Яны выкарыстоўваюцца ў якасці кіраўніцтва для прагназавання згортвання бялку. Гэта выкарыстоўвае глыбокае вывучэнне падыходы да прагназавання верагоднасці астаткавага ўзаемадзеяння ўнутры бялку.
Пасля яны выкарыстоўваюцца для прагназавання агульнай карты кантактаў. DeepMetaPSICOV прадэманстраваў патэнцыял у прагназаванні бялковых структур з вялікай дакладнасцю, нават калі папярэднія падыходы не спрацавалі.
Што мае будучыня?
Будучыня згортвання бялку штучнага інтэлекту светлая. Алгарытмы, заснаваныя на глыбокім навучанні, у прыватнасці AlphaFold2, нядаўна дасягнулі вялікага прагрэсу ў надзейным прагназаванні бялковых структур.
Гэта адкрыццё можа змяніць распрацоўку лекаў, дазваляючы навукоўцам лепш зразумець структуру і функцыі бялкоў, якія з'яўляюцца агульнымі тэрапеўтычнымі мішэнямі.
Тым не менш, такія праблемы, як прагназаванне бялковых комплексаў і выяўленне рэальнага функцыянальнага стану чаканых структур, застаюцца. Патрабуюцца дадатковыя даследаванні, каб вырашыць гэтыя праблемы і павысіць дакладнасць і надзейнасць алгарытмаў згортвання бялкоў AI.
Тым не менш, патэнцыйныя перавагі гэтай тэхналогіі велізарныя, і яна можа прывесці да вытворчасці больш эфектыўных і дакладных лекаў.
Пакінуць каментар